改良型新藥立項：藥用氣霧劑大有可為

 

　　實際上，環(huán)保部門已經(jīng)提前在2007年就對氯氟烴（CFCs）物質(zhì)說“不”。根據(jù)2007年5月28日國家環(huán)?？偩职l(fā)布的《關于禁止生產(chǎn)、銷售、進出口以氯氟烴（CFCs）物質(zhì)為制冷劑、發(fā)泡劑的家用電器產(chǎn)品的公告》，自2007年7月1日起，禁止任何企業(yè)生產(chǎn)以氯氟烴（CFCs）為制冷劑、發(fā)泡劑的家用電器產(chǎn)品，生產(chǎn)過程中不得將氯氟烴作為清洗劑使用。自2007年9月1日起，禁止任何企業(yè)（包括生產(chǎn)企業(yè)以及經(jīng)銷商和零售商在內(nèi)的所有流通企業(yè)）銷售以氯氟烴為制冷劑、發(fā)泡劑的家用電器產(chǎn)品，禁止進口、出口以氯氟烴物質(zhì)為制冷劑、發(fā)泡劑的家用電器產(chǎn)品和以氯氟烴為制冷工質(zhì)的家用電器產(chǎn)品用壓縮機。

 

　　氣霧劑行業(yè)包括普通氣霧劑行業(yè)和藥用氣霧劑行業(yè)。普通氣霧劑行業(yè)在1997年底已完成了CFCs淘汰。

 

　　由于藥品的特殊性和替代技術(shù)困難，藥用氣霧劑行業(yè)是最后一個開展CFCs淘汰的領域。CFCs作為藥用輔料的藥用吸入式氣霧劑（MDI），曾屬于可以申請用途豁免的范圍，但今后被淘汰在所難免。

 

 

　　凡申請CFCs用途豁免的，必須每年向“議定書”締約方大會提出申請，經(jīng)締約方大會批準后方可生產(chǎn)和消費。2010年，我國申請豁免量為972.2噸，2012年下降到532.04噸，2013年降至325.295噸。

 

　　山東京衛(wèi)制藥有限公司的沙丁胺醇氣霧劑是申請豁免量下降最多的產(chǎn)品，2010年獲批豁免424.1噸，到2013年降到111.4噸。該公司丙酸倍氯米松氣霧劑的申請豁免量亦從202.8噸下降到24.6噸。

 

　　而按照CFDA“關于禁止使用CFCs生產(chǎn)藥用非吸入氣霧劑的公告”（第9號），自2013年7月1日起，不得使用CFCs生產(chǎn)藥用非吸入氣霧劑，此前生產(chǎn)的產(chǎn)品可流通使用至有效期止。CFDA對CFCs替代的藥用非吸入氣霧劑品種給予優(yōu)先審評，但未在2013年7月1日前提交補充申請或補充申請未予批準的藥用非吸入氣霧劑品種，將依法注銷其藥品批準文號。

 

　　然而，對藥用吸入氣霧劑品種使用CFCs還未完全禁止。比對2010年以來CFDA公布的申請豁免的藥用吸入式氣霧劑生產(chǎn)企業(yè)，與今年CFDA調(diào)研氯氟化碳類相關的藥用吸入式氣霧劑生產(chǎn)企業(yè)，山東力諾科峰制藥有限公司、吉林修正制藥有限公司/修正藥業(yè)集團股份有限公司、四川大冢制藥有限公司和遼寧?？刀魈烊恢参镏扑幱邢薰疽巡辉诿麊沃?。

 

　　不在名單的產(chǎn)品有部分已再注冊成功。如山東力諾科峰制藥有限公司的沙丁胺醇氣霧劑和鹽酸異丙腎上腺素氣霧劑在2015年2月再注冊；吉林修正制藥有限公司/修正藥業(yè)集團股份有限公司的丙酸倍氯米松氣霧劑最近一次注冊時間是2012年；四川大冢制藥有限公司2015年新增鹽酸丙卡特羅粉霧劑批文，意味著其有意向使用粉霧劑替代原有氣霧劑劑型；遼寧?？刀魈烊恢参镏扑幱邢薰俱y黃平喘氣霧劑最近一次再注冊是在2010年。

 

 

　　藥用氣霧劑根據(jù)所用的分散體系可分為三類：溶液型、混懸型以及乳劑型。在中國，藥用氣霧劑還可按照醫(yī)療用途分為3種：一是皮膚用氣霧劑，通過皮膚吸收的氣霧劑，又被稱為外用氣霧劑。二是腔道黏膜用氣霧劑，通過腔道和黏膜吸收，如口腔、鼻腔和陰道等。三是通過呼吸道吸入的氣霧劑（MDIs）。前兩種統(tǒng)稱為非呼吸道用吸入式氣霧劑。

 

　　目前常用的定量吸入氣霧劑，是通過含藥溶液或混懸液與適宜的拋射劑共同裝封于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中，使用時借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物呈霧狀噴出，直接噴至腔道黏膜、皮膚等的制劑。

 

　　其中，拋射劑是溶液或混懸液霧化的動力，也是溶解或分散藥物與其他輔料的介質(zhì)。由于不同拋射劑的理化性質(zhì)不可能完全一致，因此，在變更拋射劑種類時，會引起處方工藝的變化，以及對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響，最終可能影響產(chǎn)品的有效性。

 

　　CFCs是既往氣霧劑中最常使用的拋射劑，包括三氯一氟甲烷（CFC-11）、二氯二氟甲烷（CFC-12）和二氯四氟乙烷（CFC-114）等。

 

　　從環(huán)保的角度，目前主要有兩個替代CFCs的途徑：一是確定CFCs的替代品；二是采用其它給藥體系，例如，壓縮空氣霧化器、超聲霧化器、兩相體系、自身加壓系統(tǒng)、粉末吸入劑等。

 

　　當前有4類常用的CFCs替代品：氟代烷烴（四氟乙烷HFA134a和七氟丙烷HFA227）、二甲醚（DME）、碳氫化合物（異丁烷）和壓縮氣體類（如二氧化碳）。國外使用的替代拋射劑包括四氟乙烷（HFA134a）、七氟丙烷（HFA227）及二甲醚（DME）。

 

 

　　沙丁胺醇氣霧劑、鹽酸異丙腎上腺素氣霧劑和丙酸倍氯米松氣霧劑是2010年要求豁免的CFCs類產(chǎn)品中批文數(shù)較多的三種。

 

 

　　沙丁胺醇氣霧劑目前有18個批文，山西醫(yī)科大學制藥廠、黑龍江天龍藥業(yè)有限公司和山東京衛(wèi)制藥有限公司3家的生產(chǎn)批文是在2010年以前。2013年重慶科瑞制藥有限責任公司就注銷了沙丁胺醇氣霧劑（國藥準字H50020452）和鹽酸異丙腎上腺素氣霧劑（國藥準字H50020323）。目前已有的15個批文都是在2015年再注冊成功的。

 

　　沙丁胺醇吸入氣霧劑是進入我國2015年版藥典的產(chǎn)品，但藥典中并沒有注明拋射劑的具體成分。

 

　　含有無氟利昂拋射劑HFA134a的硫酸沙丁胺醇氣霧劑是更新替代品，我國現(xiàn)有3個廠家上市，分別是GSK、上海信誼和山東京衛(wèi)。

 

 

　　鹽酸異丙腎上腺素氣霧劑已被2015年藥典剔除，其曾被2010年版藥典收錄。目前有5個批文號，都是在2015年再注冊成功的。無錫福祈制藥有限公司鹽酸異丙腎上腺素氣霧劑（國藥準字H32022731）在2013年被注銷。鹽酸異丙腎上腺素氣霧劑的說明書并沒有提及拋射劑的材料。

 

 

　　丙酸倍氯米松吸入氣霧劑和丙酸倍氯米松吸入粉霧劑都被錄入2015年版藥典，目前我國上市的劑型有氣霧劑、粉霧劑、鼻噴霧劑和鼻氣霧劑。

 

　　丙酸倍氯米松氣霧劑有8個批文號，除了修正藥業(yè)集團股份有限公司的批文是2012年再注冊，其余7個都是在2015年再注冊成功。

 

　　丙酸倍氯米松粉霧劑只有一個批文，2014年再注冊成功。

 

　　丙酸倍氯米松鼻噴霧劑目前只有葛蘭素史克獲批。葛蘭素史克曾獲批丙酸倍氯米松鼻氣霧劑，但已退市，撤銷批文的原因是輔料含氟利昂11和氟利昂12。

 

　　2012年3月26日，一種新型的“干”的氣溶膠鼻用噴霧劑Qnasl（丙酸倍氯米松鼻噴劑）獲美國FDA批準，用于治療季節(jié)性過敏性鼻炎以及常年過敏性鼻炎12歲以上患者。Qnasl使用了環(huán)保的拋射劑氫氟烷HFA-134a（1，1，1，2-四氟乙烷）和無水的酒精。值得注意的是，該藥有內(nèi)置的劑量計算器，可反映剩余劑量，能清楚計算患者用量單元是否足量使用。該產(chǎn)品在我國暫未上市。

 

 

　　改良型新藥是目前不少企業(yè)的關注重點，藥用氣霧劑禁用氯氟烴后對原有銷售額較大的產(chǎn)品升級是立項可供選擇的一個方向。溶液劑的選擇、拋射劑的選擇和裝置的改良是主要的升級方向。其中，裝置的改良，就如我國二類耗材和三類耗材目前難以取代進口產(chǎn)品那樣，受限于材料學和模具。Qnasl的案例告訴我們——創(chuàng)新，有時僅僅就是比競爭對手多走一步。