據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全世界每年約有1500萬人發(fā)生中風事件，其中500萬人死亡，另有500萬人會留下永久性嚴重殘疾。當前用于缺血性中風的臨床療法限于快速溶栓或去除血管內(nèi)血栓以恢復腦灌注，迫切需要開發(fā)新的神經(jīng)保護方法，以作為主要手段快速腦再灌注的補充手段治療中風。
2020年7月1日，來自美國匹茲堡大學的研究人員在《ScienceAdvances》上發(fā)表了一項最新研究成果，其發(fā)現(xiàn)了一種新的可注射具有血腦屏障滲透性的神經(jīng)保護治療肽TAT-DP-2，能夠減少梗塞面積并保護改善中風后的長期神經(jīng)功能。
DOI:10.1126/sciadv.aaz8110
電壓門控鉀通道Kv2.1是已知的調(diào)節(jié)神經(jīng)元凋亡的關(guān)鍵通道，其會在插入樹突狀細胞簇質(zhì)膜后使神經(jīng)元中的胞質(zhì)鉀流失，導致細胞凋亡，其同源通道Kv2.2的羧基末端（CT）的過表達可通過破壞Kv2.1表面簇，抑制促凋亡鉀離子通道電流的增強，從而起到神經(jīng)保護作用。
在這項研究中，研究人員鑒定了Kv2.2CT中介導Kv2.1脫簇和神經(jīng)保護作用的DP-2關(guān)鍵序列并對其進行了驗證，發(fā)現(xiàn)隨之生成的具有細胞滲透性的轉(zhuǎn)錄反式激活因子（TAT）連接的DP-2（TAT-DP-2）化合物，能夠誘導Kv2.1表面簇的明顯分散，且可長達24小時。
由于囊泡相關(guān)膜蛋白相關(guān)蛋白A（VAPA）可將Kv2.1募集到簇中，研究人員檢測了DP-2與VAPA結(jié)合的能力，發(fā)現(xiàn)兩者之間不能結(jié)合。在評估TAT-DP-2是否能在體外破壞Kv2.1-VAPA的相互作用時，研究人員發(fā)現(xiàn)，該肽雖然不會直接結(jié)合VAPA，但其單獨可以有效破壞Kv2.1-VAPA的結(jié)合。
TAT-DP-2取代了皮質(zhì)神經(jīng)元中Kv2.1-VAPA的結(jié)合
研究人員利用雙電極電壓鉗實時監(jiān)測TAT-DP-2處理前后Kv2.1介導的鉀電流在時間上的變化，發(fā)現(xiàn)TAT-DP-2誘導的Kv2.1脫簇可通過破壞神經(jīng)元的膜插入來有效抑制神經(jīng)元中促凋亡鉀電流的增強。同時，通過體外測試發(fā)現(xiàn)TAT-DP-2在皮層神經(jīng)元中具有保護神經(jīng)的作用。
隨后，研究人員對小鼠進行TAT-DP-2的腹膜內(nèi)注射，結(jié)果顯示該藥物可有效遞送至腦血管和腦實質(zhì)，且能夠在體內(nèi)有效介導Kv2.1表面簇的快速分散。
于是，研究人員使用產(chǎn)生高度可復制梗塞的缺血性腦卒中及單側(cè)大腦中動脈閉塞（MCAo）小鼠模型，進行MCAo治療及再灌注，在再灌注開始后1和6小時進行TAT-DP-2給藥處理，發(fā)現(xiàn)TAT-DP-2在小鼠體內(nèi)具有強大的神經(jīng)保護作用，不僅可以減少腦梗塞病變的大小，還可以在腦卒中的臨床模型中保留腦血管損傷后的長期神經(jīng)功能。
小鼠腹腔注射TAT-DP-2可減少腦梗死體積
該報告的第一作者AnthonySchulien表示，“在臨床實踐中，沒有任何藥物能夠阻止中風后細胞死亡的發(fā)生，這些實驗為藥物靶向提供了一定的早期證據(jù)，我們希望有一天能將這些成果應用到臨床患者的治療中。”
參考資料：
[1] Targeted disruption of Kv2.1-VAPA association provides neuroprotection against ischemic stroke in mice by declustering Kv2.1 channels
110102000668（1）號