重磅新規(guī)盤活改良藥：哪些值得做？哪些會踩雷？

備受期盼的改良藥技術(shù)指南來了！6月底，CDE發(fā)布了《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》（以下簡稱“技術(shù)指導(dǎo)原則”）。

 

　　此前，我國尚無明確的技術(shù)指導(dǎo)原則闡述化藥改良新藥應(yīng)具備的臨床優(yōu)勢，以及如何通過臨床試驗(yàn)證明其臨床優(yōu)勢。“技術(shù)指導(dǎo)原則”將盤活一批卡在“技術(shù)關(guān)”上的改良藥項(xiàng)目，改良型新藥的春天終于到來！

 

 

 

　　根據(jù)《化學(xué)藥品注冊分類及申報(bào)資料要求（征求意見稿）》，境內(nèi)外均未上市的改良型新藥屬于新2類（再細(xì)分為2.1、2.2、2.3、2.4四類），境外上市的改良型藥品屬于5.1類。

 

　　無論新2類還是5.1類，改良型藥品都被要求有明顯臨床優(yōu)勢，是關(guān)鍵條件。而根據(jù)“技術(shù)指導(dǎo)原則”，是否有臨床優(yōu)勢，要“開展臨床研究，通常在臨床試驗(yàn)中對臨床優(yōu)勢進(jìn)行概念驗(yàn)證，并最終確證”。

 

　　 “技術(shù)指導(dǎo)原則”將臨床優(yōu)勢分為有效性優(yōu)勢、安全性優(yōu)勢和依從性優(yōu)勢三類。那么，哪些將成為立項(xiàng)的熱點(diǎn)呢？

 

 

　　光學(xué)異構(gòu)體、成酯、成鹽，酸根、堿基或金屬元素，或非共價(jià)鍵衍生物（如絡(luò)合物、螯合物或包合物）都?xì)w入2.1類改良藥。對于此類改良藥，預(yù)計(jì)提升安全性方面的熱度較高，手性藥物研發(fā)可能重新興起。對于此類改良藥而言，需要考慮：是否增加新的不可接受的不良反應(yīng)，在替代終點(diǎn)上是否降低療效等。

 

　　新劑型（包括新的給藥系統(tǒng)）、新處方工藝、新給藥途徑改良藥為2.2類，預(yù)計(jì)提高依從性（特別是方便老年、兒童等特殊患者服用）的研發(fā)熱度較高。此外，通過替換或去除不良反應(yīng)明確的輔料的項(xiàng)目，熱度也會較高。

 

　　新復(fù)方改良藥的2.3類，預(yù)計(jì)指南中不同機(jī)制的一線用藥復(fù)方制劑的立項(xiàng)熱度較高，利好進(jìn)口改良藥。

 

　　2.4類為新適應(yīng)癥改良藥，涉及有效性標(biāo)的，預(yù)計(jì)兒科適應(yīng)癥熱度較高。

 

　　以有效性為主要目標(biāo)的改良型新藥，不能接受等效或非劣的設(shè)計(jì)與結(jié)果，需要做非臨床藥效學(xué)模型等早期探索性試驗(yàn)，以及隨機(jī)、與境內(nèi)已上市藥品陽性對照、優(yōu)效設(shè)計(jì)的Ⅲ期確證性試驗(yàn)，整體項(xiàng)目成本較高。雖然無論哪個(gè)注冊分類都可以以有效性作為立項(xiàng)依據(jù)，但鑒于其失敗的風(fēng)險(xiǎn)太高，以藥品注冊上市為目標(biāo)的臨床研究預(yù)計(jì)不會首選考慮優(yōu)效。

 

　　安全性優(yōu)效和依從性優(yōu)效都可以接受有效性為非劣的研究設(shè)計(jì)。從成本角度考慮，能夠接受有效性和安全性的非劣的依從性改良型新藥預(yù)計(jì)會有更多企業(yè)愿意投入。

 

 

 

 

　　一個(gè)改良型新藥項(xiàng)目是否值得投入，在理清立項(xiàng)方向之后，還要算一算“銷售賬”——改良型新藥的價(jià)格壓力到底有多大？是否值得高額的臨床研究成本投入？

 

 

　　價(jià)格可以參考已上市同通用名產(chǎn)品的價(jià)格，并考慮藥品差比價(jià)。十年前制定的《藥品差比價(jià)規(guī)則》（發(fā)改價(jià)格〔2011〕2452號）中，顆粒劑是片劑的1.2倍，干混懸劑則是顆粒劑的1.1倍，定價(jià)的彈性度大大降低。

 

　　不過，該文件中沒有涉及的內(nèi)容就有比較大的價(jià)格彈性。比如改變給藥途徑轉(zhuǎn)化后之間的差比價(jià)規(guī)則，以及普通片劑和緩釋劑之間的差比價(jià)，有較大的價(jià)格空間。

 

　　兒科藥預(yù)計(jì)空間較大。供小兒使用的，有望單列掛網(wǎng)代表品計(jì)算差值，但是仍有可能逃不過進(jìn)入帶量采購這個(gè)關(guān)口。

 

　　如果改良藥的創(chuàng)新值得被鼓勵(lì)，那么相關(guān)的定價(jià)應(yīng)該有新的法規(guī)去支持。既然分類區(qū)分了三種不同目的改良路徑，那么是否對于以有效性為目標(biāo)的產(chǎn)品，在定價(jià)政策上會有所傾斜呢？否則大量改良型的項(xiàng)目都是會選擇最容易上市的、提高依從性的方向進(jìn)行設(shè)計(jì)。

 

 

　　與被改良的已上市藥品目標(biāo)適應(yīng)癥相同的有效性改良新藥以及優(yōu)化具有明確不良反應(yīng)的API結(jié)構(gòu)改良新藥，預(yù)計(jì)未來要面臨的壓力主要來自醫(yī)保談判。

 

　　醫(yī)保談判的價(jià)格壓力，并非源于已上市的被改藥品，而是同機(jī)理同靶點(diǎn)（不同結(jié)構(gòu)）的產(chǎn)品。如果同機(jī)理同靶點(diǎn)（不同結(jié)構(gòu)）的產(chǎn)品目標(biāo)適應(yīng)癥相同，銷售規(guī)模更大，并且價(jià)格偏低，那么這種改良藥就沒有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)數(shù)據(jù)支撐更高定價(jià)。這類項(xiàng)目投入高、風(fēng)險(xiǎn)也高。

 

　　這類項(xiàng)目主要涉及自帶量采購后同類作用機(jī)制/靶點(diǎn)的藥物價(jià)格已經(jīng)非常低的適應(yīng)癥，例如高血壓、糖尿病、降血脂類藥物。如果改良藥并沒有突破性的優(yōu)勢，醫(yī)保采購方應(yīng)該會選擇價(jià)格更低的方案。

 

　　實(shí)際上，觀察兩個(gè)已上市成分的復(fù)方制劑的價(jià)格可知，固定劑量的復(fù)方制劑的定價(jià)是低于兩個(gè)單方制劑的總和。這意味著依從性的簡便，同樣也意味著經(jīng)濟(jì)性的簡便：輔料用少了，價(jià)格下降了，醫(yī)保支付減少了，醫(yī)保支付方才有動(dòng)力購買。

 

　　因此，改良藥立項(xiàng)之前不妨換位思考，作為醫(yī)保購買方，怎樣的改良藥才是醫(yī)保支付方愿意選擇購買的。如果醫(yī)保支付方覺得改良藥對原有的上市藥的臨床優(yōu)效值不足以提價(jià)時(shí)，醫(yī)保支付方可能會選擇療效、依從性和價(jià)格最優(yōu)的同類藥物取代。
來源：醫(yī)藥網(wǎng)