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申華瓊:創(chuàng)新藥研發(fā)還需要不斷積累與學(xué)習(xí)

發(fā)布日期:2020-07-31   來(lái)源:同寫意   瀏覽次數(shù):0
核心提示:導(dǎo)讀:用知識(shí)和科學(xué)講一個(gè)好故事。業(yè)內(nèi)把申華瓊稱為中國(guó)創(chuàng)新藥臨床研發(fā)的先行和傳道者,但她更愿意把自己定位在師長(zhǎng)的角色上。把
 導(dǎo)讀:用知識(shí)和科學(xué)講一個(gè)好故事。

業(yè)內(nèi)把申華瓊稱為中國(guó)創(chuàng)新藥臨床研發(fā)的先行和傳道者,但她更愿意把自己定位在“師長(zhǎng)”的角色上。“把知識(shí)傳播出來(lái),讓更多的人能夠帶著國(guó)際視野做臨床研發(fā),這很有意義。我也在這個(gè)過(guò)程中學(xué)到很多東西。”她表示,“是國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)的需求帶動(dòng)了這個(gè)行業(yè)的成長(zhǎng),我也借此機(jī)會(huì)和大家一起成長(zhǎng)提高。說(shuō)真的,每天都有新的進(jìn)展,不積極學(xué)習(xí)就有危機(jī)感”。

 

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申華瓊博士

 

專注于best-in-class/first-in-class

 

近幾年,行業(yè)的蓬勃發(fā)展讓中國(guó)的新藥研發(fā)遇到了歷史上最好的時(shí)期。申華瓊表示,“這給很多初創(chuàng)公司帶來(lái)了機(jī)會(huì)。”

 

同時(shí),她也冷靜地看到中國(guó)目前做新藥研發(fā)的“頂梁柱們”所積累的經(jīng)歷大都是之前在跨國(guó)藥企里獲得,“跟在他們后面做me-too、me-batter可以,但做真正的新藥研發(fā),像first-in-class的話,還是非常具有挑戰(zhàn)。”

 

她坦言:“中國(guó)還有一段路要走,這是一個(gè)過(guò)程,需要多方面的共同努力,包括企業(yè)、政府、醫(yī)院,社會(huì)等。大家的風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)和承受能力都還需要提高。”

 

申華瓊博士她目前所在的天境生物,便是一家專注于best-in-class/first-in-class的生物藥初創(chuàng)企業(yè)。這樣的定位,自然要求很高且面臨著很大的風(fēng)險(xiǎn)。

 

“有這樣的定位,首先對(duì)研發(fā)團(tuán)隊(duì)的要求就會(huì)很高。” 從源頭的自主研發(fā),到臨床前及臨床團(tuán)隊(duì);從中國(guó)的上海,北京到美國(guó)的馬里蘭州,天境生物在兩年內(nèi)布局了完整的研發(fā)團(tuán)隊(duì),各個(gè)團(tuán)隊(duì)的負(fù)責(zé)人有平均14年的跨國(guó)公司工作經(jīng)驗(yàn)。

 

“我為有這樣的團(tuán)隊(duì)感到非常驕傲。他們都勤奮敬業(yè),聰明能干,團(tuán)隊(duì)間沒(méi)有那么多界限和隔閡,大家一起學(xué)習(xí)討論,效率很高,少了大公司的官僚和拖沓。員工們都很活躍,成功的建立起自己獨(dú)特的文化氛圍,和他們?cè)谝黄?,我自己也感到有使不完的勁?rdquo; 申華瓊話語(yǔ)里掩飾不住的自豪。

 

天境生物短短1個(gè)月左右的時(shí)間內(nèi)在美國(guó)獲得3個(gè)IND批件就是對(duì)團(tuán)隊(duì)的考驗(yàn)和認(rèn)可。

 

這三個(gè)項(xiàng)目均為天境生物自主研發(fā),目前都已在在美國(guó)順利開(kāi)展臨床試驗(yàn),同時(shí)國(guó)內(nèi)還有多個(gè)臨床項(xiàng)目正在進(jìn)行或在積極準(zhǔn)備中。所有這些項(xiàng)目都具有“first-in-class或best-in-class”的潛力。

 

除了自主研發(fā),天境生物還引進(jìn)了不少臨床項(xiàng)目。“對(duì)于從外面引進(jìn)項(xiàng)目,也是按照f(shuō)irst-in-class或best-in-class要求的,”她表示,“首先,具有專業(yè)能力的團(tuán)隊(duì)是控制風(fēng)險(xiǎn)的基本保證;其次,我們建立了很多國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)來(lái)規(guī)避風(fēng)險(xiǎn);第三,我們也得益于資本的認(rèn)可和支持。”

 

在這樣的高標(biāo)準(zhǔn)下,天境生物一邊做著自己的項(xiàng)目,一邊通過(guò)引進(jìn)的方式快速充實(shí)臨床項(xiàng)目管線。“我們管線中,走在前面的已經(jīng)進(jìn)入臨床II、III期。”

 

first-in-class的風(fēng)險(xiǎn)之高,不用贅述。申華瓊和天境生物自然清楚這點(diǎn),“我們不能要求全部都必須成功,這種心態(tài)不行。而健康的管線,可以控制風(fēng)險(xiǎn),減少失敗。創(chuàng)新是有風(fēng)險(xiǎn)的。如果只有一兩個(gè)品種,是不可能承受這種風(fēng)險(xiǎn)的。”

 

用知識(shí)和科學(xué)講一個(gè)好故事

 

在first-in-class/best-in-class的標(biāo)準(zhǔn)下,天境生物聚焦在免疫治療領(lǐng)域。“我們有深厚的免疫學(xué)基礎(chǔ)。”申華瓊介紹,天境生物的團(tuán)隊(duì),從創(chuàng)始人臧敬五(Jingwu Zang)博士開(kāi)始,都對(duì)免疫學(xué)有著深刻的認(rèn)識(shí)與豐富的知識(shí)。

 

在大多數(shù)創(chuàng)新藥物研發(fā)企業(yè)還在關(guān)注PD-1/PDL-1的時(shí)候,天境生物憑借敏銳的行業(yè)嗅覺(jué)就已經(jīng)意識(shí)到當(dāng)時(shí)的三五年后,PD-1/PDL-1的市場(chǎng)會(huì)變得非常擁擠,而免疫療法里卻還有很多新的領(lǐng)域、新的靶點(diǎn)。

 

“我們做CD47、CD73,前瞻性地將T細(xì)胞的免疫檢查點(diǎn)(checkpoint)擴(kuò)展到巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞,及腫瘤微環(huán)境上”,她表示,“在免疫療法的領(lǐng)域,天境生物根據(jù)自身深厚的生物學(xué)知識(shí)做了很多前瞻性的判斷。”走到今天,天境生物的確走出了不一樣的路。在訪談過(guò)程中,申華瓊不斷強(qiáng)調(diào)“科學(xué)知識(shí)”及“差異化思維”的重要性。

 

比方說(shuō)CD47,作為繼后PD-1, PD-L1之后的又一重要靶點(diǎn),業(yè)內(nèi)對(duì)其最多的認(rèn)識(shí)可能在于其結(jié)合紅細(xì)胞上的CD-47受體所帶來(lái)的溶紅細(xì)胞的風(fēng)險(xiǎn)。但天境生物的科學(xué)家們從設(shè)計(jì)的開(kāi)始就有意的避開(kāi)了這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)。“我們從兩千多個(gè)分子中篩選到2個(gè)分子,結(jié)合位點(diǎn)正好規(guī)避了紅細(xì)胞的結(jié)合位點(diǎn)——只結(jié)合腫瘤,不結(jié)合紅細(xì)胞。所以不會(huì)殺傷紅細(xì)胞。”

 

乍聽(tīng)之下,像是編故事。她進(jìn)一步解釋:“我們做了很多試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞上有很多的糖基,而我們選擇的分子的結(jié)合位置剛好被糖基擋住了。”他們還反過(guò)來(lái)驗(yàn)證,“如果把糖基去掉,就會(huì)和紅細(xì)胞結(jié)合。”而這個(gè)故事中,到目前最直接的證據(jù)是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。“我們的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有出現(xiàn)其他公司產(chǎn)品引起的貧血情況。”今年這個(gè)項(xiàng)目已經(jīng)在美國(guó)開(kāi)始臨床試驗(yàn)了。“現(xiàn)在臨床試驗(yàn)正在順利進(jìn)行中”。

 

目前市場(chǎng)上,還有一些其他公司在攻堅(jiān)CD47,也利用各自的方法規(guī)避其貧血的風(fēng)險(xiǎn)。例如有公司會(huì)通過(guò)很小的劑量先行占據(jù)紅細(xì)胞上的位置,再輸注治療劑量藥物。(這個(gè)方法叫priming)。但我們的不用,可以一開(kāi)始就上治療劑量。”

 

申華瓊認(rèn)為,這是一個(gè)完整的故事,從科學(xué)的設(shè)計(jì),到分子的篩選,到臨床前證明當(dāng)初的設(shè)想,再到臨床上的驗(yàn)證。“這樣的創(chuàng)新令人興奮”。當(dāng)然,這個(gè)產(chǎn)品最終能否通過(guò)驗(yàn)證,還需要臨床數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)話,因此,她表示,“我非常期待,這個(gè)項(xiàng)目的成功可以為患者帶去創(chuàng)新療法,滿足他們的實(shí)際需求。”

 

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申華瓊博士和她的領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)

 

雙抗風(fēng)險(xiǎn)超想象,安全警戒要提高

 

雙抗也是現(xiàn)在業(yè)內(nèi)討論的熱點(diǎn)。天境生物也在做成立初始就在規(guī)劃雙抗的開(kāi)發(fā)。前面提到,天境生物很早就把目光從PD-1/PDL-1轉(zhuǎn)向了免疫療法領(lǐng)域,他們還因此將一個(gè)PDL-1項(xiàng)目的單藥權(quán)益轉(zhuǎn)讓了。“我們保留了做雙抗的權(quán)益。”申華瓊說(shuō)。

 

然而,雙抗的風(fēng)險(xiǎn)之高,超出了很多人的想象。“雙抗最大的挑戰(zhàn)是沒(méi)有多少人做過(guò),所以我們并不完全清楚它的安全隱患。” 申華瓊告訴寫意君,如果用單抗相匹配的劑量去設(shè)計(jì)雙抗,“你可能會(huì)吃驚的看到有不少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物無(wú)法耐受”。說(shuō)到這里,她不自覺(jué)的流露出心疼的神情,“這不是嚇人,哪怕我們事前做好多研究,但對(duì)于毒性反應(yīng)的認(rèn)識(shí)不一定夠”。

 

竟是兩個(gè)靶點(diǎn)、兩個(gè)變數(shù),一切變得更復(fù)雜。她表示:“我們對(duì)研發(fā)雙抗的困難性一定要有足夠的估計(jì)。” 遇到類似的棘手問(wèn)題,要回到實(shí)驗(yàn)室重新嘗試,“比如通過(guò)基因突變等手段,減低它的活性。”

 

雙抗在臨床上的風(fēng)險(xiǎn)也不小。

 

申華瓊認(rèn)為必須靜下心來(lái),小心的做。用小的劑量做較長(zhǎng)的觀察。“以前3+3的方式,不能照搬。” 她認(rèn)為在開(kāi)始有必要讓病人一個(gè)一個(gè)地入組,“入組后,觀察到足夠時(shí)間,再做第二個(gè)病人。”

 

正因?yàn)槊媾R這些未知的風(fēng)險(xiǎn),她一再重申:“不能按照以前的方法,只要求快快快!真的不能急功近利,因?yàn)槊總€(gè)小環(huán)節(jié)都會(huì)影響到整個(gè)項(xiàng)目的發(fā)展。”對(duì)于創(chuàng)新性很強(qiáng)的雙抗,目前來(lái)說(shuō),首先是要安全,然后才能談快速有效。”

 

她還提醒:“雙靶點(diǎn)引起的安全問(wèn)題,臨床醫(yī)生并不一定很熟悉,所以,我們的安全警戒一定要提高。”她以免疫療法引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴為例,“醫(yī)生的處理能力也是隨著臨床研發(fā)的進(jìn)展而提高的。”

 

跟最前沿的科學(xué)家一起

 

天境生物學(xué)術(shù)交流的氛圍很濃,不僅是部門內(nèi)部,部門之間,中國(guó)與美國(guó)團(tuán)隊(duì)之間有很多講座,溝通,與外部的專家學(xué)者也有很多交流。這一點(diǎn)讓申華瓊特別興奮與高興。“走出去與醫(yī)院及學(xué)術(shù)界溝通,不斷學(xué)習(xí)前沿的知識(shí),才能產(chǎn)生新的思維,才能做好轉(zhuǎn)化和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)工作。”申華瓊解釋。

 

天境生物在中國(guó)、美國(guó)都與頂級(jí)的專家,學(xué)校及醫(yī)院有很多的學(xué)術(shù)交流活動(dòng)。“比如我們的CD73,是和吳一龍教授一起做的。”吳教授作為中國(guó)肺癌藥物臨床研究的大PI,能與其合作的都是重磅的項(xiàng)目。

 

天境生物的CD73與吳教授的合作從臨床前的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)就開(kāi)始了。“對(duì)這種創(chuàng)新性很強(qiáng)的項(xiàng)目,我們想共同探索一條臨床研發(fā)的新模式,針對(duì)PD-1/PDL-1耐藥病人,尋找最佳的適應(yīng)癥。又如具有first-in-class潛力的新型長(zhǎng)效IL7, 正和李進(jìn)教授合作開(kāi)展相關(guān)的臨床試驗(yàn)”。

 

跟專家合作時(shí),申華瓊也采用了一種她以前一直想做的方式。

 

“我是帶領(lǐng)R&D團(tuán)隊(duì)一起去的。”這個(gè)團(tuán)隊(duì)的成員,在一般的公司里分散在Discovery、pre-clinical和Clinical三大部門,“跨部門的協(xié)作在大公司很難。

 

但在天境,團(tuán)隊(duì)成員們可以真正的在一起做end-to-end的新藥研發(fā)。這是很難得的機(jī)會(huì),團(tuán)隊(duì)成長(zhǎng)很快”。在美國(guó),天境生物也有個(gè)團(tuán)隊(duì),定期去跟哈佛、耶魯、MD Anderson等學(xué)術(shù)中心溝通交流。

 

“我們希望跟最前沿的科學(xué)家一起,學(xué)到最新的知識(shí),帶動(dòng)下一波的創(chuàng)新。”她表示。“現(xiàn)在我們是接近frist-in-class,但將來(lái),我們希望是引領(lǐng)first-in-class。” 

 

不過(guò),中國(guó)與美國(guó),學(xué)術(shù)界與產(chǎn)業(yè)界之間交流的環(huán)境還需要進(jìn)一步改善。

 

“做創(chuàng)新一定要多交流,要跨項(xiàng)目、跨地域、相互學(xué)習(xí),才能把科學(xué)研究的成果盡快轉(zhuǎn)化成有利于病人的治療手段。”

 

除了希望與科學(xué)家們的交流能有所改善,申華瓊還希望中國(guó)的醫(yī)生們能更積極地參與到臨床試驗(yàn)中,從而促進(jìn)行業(yè)的發(fā)展。

 

“八年前我剛回來(lái)的時(shí)候,臨床醫(yī)生真的理解和支持臨床試驗(yàn)的不多,這些年來(lái),她能感受到中國(guó)臨床醫(yī)生在對(duì)臨床試驗(yàn)上的態(tài)度轉(zhuǎn)變,“他們學(xué)得很快,在這方面的認(rèn)識(shí)已經(jīng)變化很多,愿意去探索和嘗試些新的東西。”

 

申博士還表示,臨床試驗(yàn)在美國(guó)寫進(jìn)了治療的指南里,窮其所有的選擇以后可以告訴病人:“By the way,還有幾個(gè)臨床試驗(yàn)?zāi)憧梢匀⒓印?rdquo;——這變成了醫(yī)生的職責(zé)。

 

她建議中國(guó)的政府和醫(yī)療體系給予臨床研究更多的支持和激勵(lì),讓醫(yī)生參加臨床試驗(yàn)。正如前面提到的處理細(xì)胞因素風(fēng)暴一樣,“醫(yī)生參加臨床試驗(yàn),也可以更好的提高診療水平。”

 

這些失敗的案例都是聰明人做出來(lái)的

 

申華瓊博士一直在關(guān)注創(chuàng)新藥品研發(fā)領(lǐng)域的失敗案例。“每一個(gè)失敗背后都有一個(gè)很長(zhǎng)的故事。”她表示,失敗有千萬(wàn)種因素,分析失敗,才有想方設(shè)法增加成功的機(jī)會(huì)。

 

通過(guò)對(duì)失敗案例的學(xué)習(xí),可以為大家敲響警鐘,“讓中國(guó)的創(chuàng)新藥物研發(fā)公司盡量避免重蹈覆轍。”

 

她舉了個(gè)例子。她曾遇到一個(gè)項(xiàng)目,當(dāng)時(shí)做某個(gè)適應(yīng)癥明明效果很好,但這個(gè)公司卻覺(jué)得這個(gè)適應(yīng)癥的商業(yè)價(jià)值不是很高,偏偏要去做另一個(gè)。最終因?yàn)榭茖W(xué)依據(jù)的不足,痛心的失敗了。

 

“我們做設(shè)計(jì)的時(shí)候,應(yīng)該更多的考慮科學(xué)的基礎(chǔ)在哪里,這樣才能增加成功的機(jī)會(huì)?;蛘哒f(shuō),在明明知道是與科學(xué)基礎(chǔ)相違背的情況下還要去碰運(yùn)氣,這樣當(dāng)然會(huì)失敗。”她指出。

 

當(dāng)然,仔細(xì)分析失敗的案例,往往會(huì)發(fā)現(xiàn)與很多因素有關(guān)。”顯而易見(jiàn)的失敗沒(méi)有意義。”她表示。

 

而在創(chuàng)新藥物研發(fā)領(lǐng)域的失敗案例之所以值得借鑒,正是因?yàn)樗鼈儾皇且荒苛巳弧?ldquo;不要覺(jué)得自己很聰明,也不要覺(jué)得別人的失敗很簡(jiǎn)單。事實(shí)上,很多失敗的案例是許多聰明人在一起造成的, 尤其臨床試驗(yàn),到了三期臨床試驗(yàn)還有50%的失敗率,我們因此要靜下心來(lái)研究失敗的原因。”

 

采訪的時(shí)間很快結(jié)束了,申華瓊對(duì)新藥研發(fā)不倦的熱情給人留下深刻的印象。讓我們更加期待在即將到來(lái)的?9月6號(hào)?的臨床試驗(yàn)失敗案例分析會(huì)上, 申華瓊作為大會(huì)主席,與大家分享案例。

 

專家簡(jiǎn)介

 

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申華瓊博士

天境生物研發(fā)及臨床開(kāi)發(fā)總裁

 

申華瓊女士曾在國(guó)內(nèi)取得醫(yī)學(xué)學(xué)士及碩士學(xué)位,后赴美深造獲得印第安納大學(xué)生命科學(xué)博士學(xué)位并成為美國(guó)有處方權(quán)的執(zhí)照醫(yī)生,任職于印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,作為臨床兼職教授的同時(shí)在禮來(lái)公司從事臨床藥物研發(fā)。

 

她還獲得國(guó)際糖尿病基金會(huì)專項(xiàng)研究基金獎(jiǎng)勵(lì)進(jìn)行內(nèi)分泌與代謝學(xué)博士后研究,在糖尿病及肥胖學(xué)的研究方面取得顯著成就。此后從事了精神病藥物學(xué)和臨床藥理學(xué)的博士后研究。

 

2009及2010年,連續(xù)兩年被授予“美國(guó)最佳精神心理醫(yī)生”的榮譽(yù)稱號(hào)。申華瓊博士曾在美國(guó)禮來(lái),惠氏,輝瑞擔(dān)任全球臨床研發(fā)高管10多年后被輝瑞外派回國(guó)。后又加入恒瑞醫(yī)藥并幫助建立了創(chuàng)新藥臨床團(tuán)隊(duì),成功開(kāi)拓了在澳洲及美國(guó)的臨床試驗(yàn)。

 

后任強(qiáng)生中國(guó)開(kāi)發(fā)中心總負(fù)責(zé),副總裁,期間強(qiáng)生中國(guó)多個(gè)新藥通過(guò)CFDA審批上市。近兩年作為研發(fā)總裁及董事,幫助天境生物在中美建立了豐富的生物藥研發(fā)管線及團(tuán)隊(duì)。

 
 
 
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