? 我國(guó)是全球高血壓患者最多的國(guó)家，但疾病知曉率、治療率和控制率相對(duì)較低，不少患者未得到有效治療
? 目前全球常見的高血壓藥物種類包括：CCB（鈣通道阻滯劑）、ACEI（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑）、ARB（血管緊張素受體拮抗劑）、利尿劑和β受體阻滯劑五類
? 進(jìn)入20世紀(jì)80年代以后，逐步明確了利鈉肽系統(tǒng)是調(diào)控人體血壓、水鹽代謝和心血管系統(tǒng)的分子基礎(chǔ)之一，并藉此開發(fā)出了基于利鈉肽系統(tǒng)的新型降壓藥物。
? 今年4月底，諾華制藥在中國(guó)提交了重磅心衰藥物諾欣妥®（沙庫(kù)巴曲纈沙坦）的高血壓適應(yīng)癥申請(qǐng)
撰文| 儲(chǔ)旻華
提起高血壓，相信大家都不陌生。幾乎每個(gè)人身邊都有親戚或朋友得了高血壓的，特別是年紀(jì)大的長(zhǎng)輩，患有高血壓非常普遍。得了高血壓怎么辦？你可能會(huì)說(shuō)，吃降壓藥唄。那吃了藥就沒事了嗎？一直吃降壓藥會(huì)不會(huì)成癮？
急診科醫(yī)生、微博大V“最后一支多巴胺”在他的博客里講述了一位高血壓患者的故事。某一天深夜，120送來(lái)了一位68歲的來(lái)自農(nóng)村的男性腦出血患者，這名患者在推進(jìn)搶救室時(shí)，已經(jīng)處于深昏迷的狀態(tài)，心電監(jiān)護(hù)提示血壓高達(dá)210/100mmHg。大約3小時(shí)前，患者在家中做家務(wù)時(shí)突然倒地，并伴有大小便失禁。從患者家屬口中得知，該名患者已經(jīng)患有高血壓25年，但平日血壓控制不好，也沒有按醫(yī)囑用藥。3年前曾經(jīng)發(fā)生過(guò)一次腦出血。這名患者最終因病情過(guò)重，入院第三天離世。
可見，高血壓并不是個(gè)小病，如果沒有得到有效控制，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果，甚至死亡。不少老年人非常重視身體保健，卻恰恰忽視了高血壓，以為沒感覺就沒事。調(diào)查顯示，我國(guó)是全球高血壓患者最多的國(guó)家，高血壓患病人數(shù)約為2.7億，但疾病知曉率僅為51.5%，也就是說(shuō)，有一半高血壓患者不知道自己患有高血壓。而且，部分患者對(duì)高血壓還存在一些誤區(qū)，比如，是藥三分毒，血壓降下來(lái)就能停藥等。這導(dǎo)致總體上，我國(guó)高血壓患者的治療率和控制率均處在相對(duì)較低的水平，分別為46.1%和16.9%。
2018年歐洲高血壓指南也指出：絕大多數(shù)高血壓患者血壓控制不達(dá)標(biāo)的事實(shí)提示目前治療方案有效性不足，需要探索新的治療方案。
那么，高血壓當(dāng)前的治療方法是什么？近期有沒有新藥出現(xiàn)呢？
十多年沒有高血壓新藥上市
《中國(guó)高血壓防治指南（2018年修訂版）》指出，高血壓治療的根本目標(biāo)是降低發(fā)生心腦腎及血管并發(fā)癥和死亡的總危險(xiǎn)。在治療上，應(yīng)在改善生活方式的基礎(chǔ)上，根據(jù)高血壓患者的總體風(fēng)險(xiǎn)水平?jīng)Q定給予降壓藥。
常用降壓藥物包括 CCB（鈣通道阻滯劑）、ACEI（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑）、ARB（血管緊張素受體拮抗劑）、利尿劑和β受體阻滯劑五類，以及由上述藥物組成的固定配比復(fù)方制劑。
由于在臨床上發(fā)現(xiàn)ACEI和ARB類藥物在作用上的限制，科學(xué)家們開始尋找新的突破口。
2007年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了首個(gè)腎素抑制劑阿利吉侖。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿利吉侖具有24h平穩(wěn)且持續(xù)的降壓效果，并提示相對(duì)ACEI和ARB有更好的器官保護(hù)作用。不過(guò)，該藥對(duì)心腦血管事件的影響尚待大規(guī)模臨床試驗(yàn)的評(píng)估。
自此之后，在高血壓治療上，已經(jīng)長(zhǎng)達(dá)十多年未有新型藥物面世。
重磅心衰藥再戰(zhàn)高血壓
不過(guò)，這一情況有望在近期得以改變。
今年4月底，諾華制藥在中國(guó)提交了重磅心衰藥物諾欣妥®（沙庫(kù)巴曲纈沙坦）的高血壓適應(yīng)癥申請(qǐng)。這是該產(chǎn)品在全球提交的首個(gè)高血壓適應(yīng)癥申請(qǐng)，若一切順利，有望在明年獲得批準(zhǔn)，而中國(guó)也將成為全球第一個(gè)將沙庫(kù)巴曲纈沙坦全面應(yīng)用于高血壓治療的市場(chǎng)。
作為全球首個(gè)血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI），沙庫(kù)巴曲纈沙坦在心衰治療上具有里程碑式的意義。2015年7月，該藥率先在美國(guó)獲得批準(zhǔn)用于射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭患者（HFrEF），隨后在歐洲等多個(gè)國(guó)家獲批上市。2017年7月，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）正式批準(zhǔn)其在中國(guó)上市用于HFrEF的治療。
其實(shí)，早在上世紀(jì)80年代，人們就已經(jīng)認(rèn)識(shí)到利鈉肽系統(tǒng)對(duì)人體血壓的生理調(diào)控作用。但受制于利鈉肽藥理學(xué)特點(diǎn)，無(wú)法做成口服降壓藥，一直沒有在臨床大規(guī)模應(yīng)用上實(shí)現(xiàn)突破。沙庫(kù)巴曲纈沙坦的出現(xiàn)打破了這一僵局，它包括兩個(gè)藥物：常見的ARB纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑（NEPI）前體藥沙庫(kù)巴曲。NEPI可以增加循環(huán)中的利鈉肽，從而起到利鈉利尿、擴(kuò)血管、神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗、抑制纖維化和心肌細(xì)胞肥大增生的作用。但是，NEPI會(huì)同時(shí)升高RAAS系統(tǒng)中的血管緊張素II，導(dǎo)致作用相互抵消。因此，必須在應(yīng)用NEPI的同時(shí)抑制RAAS系統(tǒng)。諾華制藥于是將纈沙坦與沙庫(kù)巴曲聯(lián)合，開發(fā)出了新型的RAAS和NEP雙重抑制劑沙庫(kù)巴曲纈沙坦，開發(fā)代號(hào)為L(zhǎng)CZ696。
此外，為了提高藥物組合的生物利用度，解決兩個(gè)藥聯(lián)用而產(chǎn)生的競(jìng)爭(zhēng)吸收和排泄等問(wèn)題，諾華制藥創(chuàng)新性地將這兩個(gè)藥物制成摩爾比1:1的共晶體，而非單純的復(fù)方。共晶的結(jié)構(gòu)使藥物的成分和結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定，促進(jìn)藥物吸收，并提升生物利用度。
抗高血壓療效得到臨床研究證實(shí)
從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦所包含的兩個(gè)成分NEPI和ARB均有降低血壓的作用，且纈沙坦本就是傳統(tǒng)的降壓藥物。與傳統(tǒng)降壓藥物不同的是，除了傳統(tǒng)五大類降壓藥具有的抑制升壓系統(tǒng)的效果外，沙庫(kù)巴曲纈沙坦增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)，兼具增強(qiáng)降壓系統(tǒng)的效果。因此，在開發(fā)心衰適應(yīng)癥的同時(shí)，諾華公司也在全球開展了多項(xiàng)沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療高血壓的臨床試驗(yàn)，并展現(xiàn)出很好的降壓效果。
早在2010年，發(fā)表在《柳葉刀》雜志上的一項(xiàng)研究就初步證實(shí)，在輕中度高血壓患者上，沙庫(kù)巴曲纈沙坦的降壓效果優(yōu)于單純使用纈沙坦。截止目前，已有13項(xiàng)沙庫(kù)巴曲纈沙坦針對(duì)不同高血壓人群的臨床試驗(yàn)的完整數(shù)據(jù)在同行評(píng)議的學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表。
今年7月，青島市立醫(yī)院Qiang Geng等在Cardiology雜志上發(fā)表了沙庫(kù)巴曲纈沙坦多個(gè)高血壓研究的meta分析結(jié)果，研究分析了1999年9月至2019年7月開展的12項(xiàng)沙庫(kù)巴曲纈沙坦與ARB藥物對(duì)照用于高血壓治療的隨機(jī)研究，共包括6,064例患者。結(jié)果顯示，與ARB藥物相比，100mg和200mg的沙庫(kù)巴曲纈沙坦均能更有效地降低患者的血壓（BP），包括收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）。其中，200mg沙庫(kù)巴曲纈沙坦相對(duì)ARB可降低SBP 4.94 mm Hg，DBP 2.24 mm Hg。
此次在中國(guó)的上市申請(qǐng)則是基于北京大學(xué)第一醫(yī)院霍勇教授牽頭的一項(xiàng)III期多中心、隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性對(duì)照的研究結(jié)果。該研究的詳細(xì)結(jié)果于2019年發(fā)表在《臨床高血壓雜志》（Journal of Clinical Hypertension）。研究共納入了1,438例18歲及以上的亞洲輕中度原發(fā)性高血壓患者（平均坐位SBP≥140至<180 mm Hg），其中中國(guó)患者占85%，并選取了ARB類藥物中降壓效果最好的奧美沙坦作為對(duì)照藥。
結(jié)果顯示，治療8周后，沙庫(kù)巴曲纈沙坦的降壓效果顯著優(yōu)于奧美沙坦，且能明顯改善患者的血壓應(yīng)答率和達(dá)標(biāo)率。
強(qiáng)大的器官保護(hù)作用
除了強(qiáng)效降壓外，在多年的臨床使用中，沙庫(kù)巴曲纈沙坦被發(fā)現(xiàn)對(duì)心臟、腎臟、和血管具有很好的保護(hù)作用，可降低高血壓患者的心腦腎以及血管并發(fā)癥的發(fā)生和死亡風(fēng)險(xiǎn)，為患者帶來(lái)額外獲益。
一項(xiàng)針對(duì)歐洲原發(fā)性高血壓患者心血管重構(gòu)的多中心、隨機(jī)、對(duì)照研究結(jié)果顯示，用藥52周后，相對(duì)于奧美沙坦，沙庫(kù)巴曲纈沙坦能顯著降低左心室質(zhì)量（LVM）和左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMi），逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)，并且能更有效地降低中心脈壓（6.54 vs 3.04 mm Hg），起到血管保護(hù)作用。
針對(duì)心衰患者開展的PARADIGM-HF研究中，對(duì)慢性腎?。–KD）患者群的亞組分析顯示，與依那普利相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦能顯著降低腎臟復(fù)合終點(diǎn)（eGFR下降≥50%或終末期腎?。┑娘L(fēng)險(xiǎn)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組eGFR年平均下降值(1.61 ml/min/1.73 m2/年)顯著低于依那普利組(2.04 ml/min/1.73m2/年)，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦具腎臟保護(hù)作用。
“中國(guó)戰(zhàn)略”觸發(fā)全球首個(gè)高血壓申請(qǐng)
為什么諾華會(huì)選擇在中國(guó)提交首個(gè)高血壓適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)？
最主要的原因是中國(guó)市場(chǎng)已成為該集團(tuán)的重要業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)點(diǎn)，其地位愈來(lái)愈重要。2018年中國(guó)市場(chǎng)的銷售額首次超越日本，成為諾華全球第二大單一市場(chǎng)。2019年諾華在華銷售額增長(zhǎng)了13%，達(dá)到了22億美元。在此背景下，諾華的全球戰(zhàn)略正在向中國(guó)傾斜。在2019年的財(cái)報(bào)中，該公司披露，隨著中國(guó)醫(yī)藥政策改革的不斷深入，未來(lái)5年內(nèi)諾華制藥要在中國(guó)市場(chǎng)提交30份新藥申請(qǐng)（包括新藥和新適應(yīng)癥），并且計(jì)劃自2024年開始，力爭(zhēng)在中國(guó)達(dá)到90%的新藥全球同步申請(qǐng)率。
另一方面，在高血壓治療上，與歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家患者普遍得到較好的管理不同，我國(guó)存在很大的未滿足需求。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國(guó)18歲以上人群高血壓患病率為23.2%，達(dá)標(biāo)率僅為16.8%。而血壓水平與心腦血管病發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)之間存在密切的因果關(guān)系，會(huì)引發(fā)腦卒中和冠心病事件。人群監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)腦卒中的年發(fā)病率為 250/10 萬(wàn)，冠心病事件的年發(fā)病率為 50/10 萬(wàn)，均顯著高于西方國(guó)家。
按照當(dāng)前的新藥審評(píng)速度，若明年能順利獲批，中國(guó)就會(huì)成為諾欣妥®第一個(gè)被應(yīng)用于高血壓適應(yīng)癥的市場(chǎng)。在高血壓的治療上，已經(jīng)十余年無(wú)新藥面世，因此作為一款全新的高血壓藥物，它也給中國(guó)學(xué)術(shù)界帶來(lái)一個(gè)極好的機(jī)會(huì)，有可能在臨床實(shí)踐上第一次走到國(guó)際前列。
據(jù)悉，在中國(guó)提交申請(qǐng)后，諾華制藥還在日本和俄羅斯提交了高血壓適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)。預(yù)計(jì)未來(lái)，諾華制藥應(yīng)該會(huì)在全球更多市場(chǎng)將諾欣妥®應(yīng)用于高血壓的治療。
參考資料：
1. 最后一支多巴胺的博客：他從不控制高血壓，第二次腦出血后死亡！
2. 段自田, 韋應(yīng)社. 腎素抑制劑治療高血壓的研究進(jìn)展[J]. 實(shí)用心腦肺血管病雜志, 2012(06):946-947.
3. Feng L , Karpinski P H , Sutton P , et al. LCZ696: a dual-acting sodium supramolecular complex[J]. Tetrahedron Letters, 2012, 53(3):275-276.
4. Geng Q , Yan R , Wang Z , et al. Effects of LCZ696 on Blood Pressure in Patients with Hypertension: A meta-Analysis of Randomized Controlled Trials[J]. Cardiology, 2020:1-10.
5. Wang Z, Chen Z, Zhang L, et al. Status of Hypertension in China: Results From the China Hypertension Survey, 2012-2015. Circulation. 2018;137(22):2344-2356.
6. 《中國(guó)高血壓防治指南》修訂委員會(huì). 中國(guó)高血壓防治指南2018年修訂版[J]. 心腦血管病防治, 2019, 019(001):1-44.
7. 諾華公司官網(wǎng)
8. Huo Y , Li W , Webb R , et al. Efficacy and safety of sacubitril/valsartan compared with olmesartan in Asian patients with essential hypertension: A randomized, double‐blind, 8‐week study[J]. Journal of Clinical Hypertension, 2018.
9. Damman K , Gori M , Claggett B , et al. Renal Effects and Associated Outcomes During Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure[J]. Jacc Heart Failure, 2018:S2213177918301343.
10. Schmieder RE, Wagner F, Mayr M, et al. The effect of sacubitril/valsartan compared to olmesartan on cardiovascular remodelling in subjects with essential hypertension: the results of a randomized, double-blind, active-controlled study. Eur Heart J. 2017;38(44):3308-3317. doi:10.1093/eurheartj/ehx525
110102000668（1）號(hào)