國采按下加速鍵 仿制藥何去何從？

 

　　迄今為止，國家醫(yī)保局成立后共開展了四批（五輪）國家組織藥品集中采購（簡稱“國采”，便于和“省級集采”區(qū)分），其中4+7集采和4+7全國擴面的標的為相同的25個通用名品種，被視為第一批國采的第一輪和第二輪。前四批（五輪）國采納入了在公立醫(yī)療機構中銷售額較高的157個通用名品種，以開標前價格和中標后約定采購量計算，年采購額超過722億元。

 

　　圖表1. 前四批（五輪）國家組織藥品集中采購的概況（2021.2）

　　來源：公開信息，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

 

　　2021年1月28日，國務院辦公廳印發(fā)《關于推動藥品集中帶量采購工作常態(tài)化制度化開展的意見》（國辦發(fā)〔2021〕2號）。文件指出：（1）凡是用量大、采購額高的品種都將進行帶量采購；（2）國采每年兩批，對大品種的集采將于2022年完成。隨后的政策例行吹風會透露，前三批國采共節(jié)約1000多億元，省級集采每年節(jié)約240億元。此外，生物類似藥和中成藥也將納入集采。

 

　　國采已經(jīng)按下了加速鍵，專利過期原研藥及其仿制藥高定價、高毛利的“黃金時代”行將終結(jié)。按照國家醫(yī)保局的計劃，大品種的國采發(fā)端于2018年底并且將終結(jié)于2022年，那么2021年初恰好賽程過半。面對“中場戰(zhàn)事”，國內(nèi)以仿制藥業(yè)務為主的企業(yè)又將何去何從呢？

 

 

　　國采的本質(zhì)是用行政手段加速專利過期原研藥和仿制藥合理市場價格的形成，使其回歸合理的利潤水平。這兩類藥不再具有專利保護下的溢價，在美歐等成熟醫(yī)藥市場上只能獲取較少的利潤，而這對生產(chǎn)成本的控制提出了較高的要求。國采的門票是通過仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價，“以價換量”的重要前提是保證質(zhì)量和供應。重重關卡之下，技術落后、規(guī)模零散、產(chǎn)能弱小的仿制藥企業(yè)難以為繼。

 

　　“道路千萬條，不行換一條”，某些仿制藥企業(yè)應當遵循這一條。國采的目的是通過提質(zhì)控費，推動醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)供給側(cè)結(jié)構性改革，改變中國制藥業(yè)大而不強的局面。結(jié)構性改革的重要方面是提高產(chǎn)業(yè)集中度，摒棄“多小散亂差”。因此，在國采的重壓之下，某些規(guī)模較小的仿制藥企業(yè)順應政策方向，以合理的價格轉(zhuǎn)讓，適時止損不失為明智之舉。

 

　　不僅部分國內(nèi)仿制藥企業(yè)要適時止損，某些大型跨國藥企對此更是身體力行。在國采開始之前，成熟醫(yī)藥市場的“專利懸崖”在中國并未顯現(xiàn)，眾多在中國專利過期的原研藥價格畸高，儼然享有“超國民地位”。國采迫使這些專利過期原研藥回歸合理價格水平，極大壓縮了跨國藥企仿制藥業(yè)務的利潤空間。面對攤薄的蛋糕，一些跨國藥企果斷選擇剝離非專利藥和仿制藥業(yè)務。

 

　　圖表2. 部分在華跨國藥企剝離非專利藥和仿制藥業(yè)務（點擊圖片放大）

　　來源：公開信息，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

 

 

　　國采在提質(zhì)控費的同時，與國家醫(yī)保藥品談判（“國談”）協(xié)同配合，將節(jié)省的醫(yī)?；鹩糜谥委焹r值高、臨床需求大的創(chuàng)新藥，實現(xiàn)“騰籠換鳥”。國采、國談及眾多創(chuàng)新藥扶持政策，推動了中國創(chuàng)新藥研發(fā)的繁榮發(fā)展。對于具有一定實力的仿制藥企業(yè)，“創(chuàng)新轉(zhuǎn)型”是可行的選擇。然而，大多數(shù)仿制藥企業(yè)在中國仿制藥的“黃金時代”將大部分精力集中在營銷上，并未建立起充分的仿制藥研發(fā)能力，遑論難度不可同日而語的創(chuàng)新藥研發(fā)能力。在急于求成和迫切轉(zhuǎn)型的心理下，一些仿制藥企業(yè)過于倚重授權引進（license-in）模式。

 

　　創(chuàng)新藥的license-in模式雖然可以節(jié)省一些研發(fā)時間，使仿制藥企業(yè)快速切入創(chuàng)新藥賽道，但是存在著諸多隱患。首先，對于待引進項目的甄別，如市場前景、成功概率等，需要企業(yè)具有一定的自主研發(fā)能力；再者，對于引進項目的繼續(xù)開發(fā)，更加需要自主研發(fā)能力；最后，創(chuàng)新藥的市場推廣模式與傳統(tǒng)仿制藥差異較大。研發(fā)能力、商業(yè)化能力的建立需要一定時間和過程，需要提早積極培育和布局。仿制藥企業(yè)開啟“買買買”模式的副作用是對創(chuàng)新藥項目的估值“泡沫化”起到了推波助瀾的效果。

 

　　其實，除了研發(fā)新分子實體創(chuàng)新藥（即國內(nèi)的1類創(chuàng)新藥），研發(fā)改良型新藥（即國內(nèi)2類化藥，F(xiàn)DA的505b2申報途徑）也是創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的一個可行方向。改良型新藥是基于已知活性成分，通過手性拆分或結(jié)構微調(diào)、改變劑型、開發(fā)藥物組合療法及拓展新適應癥，獲得的藥品。改良型新藥的核心是相對已上市的參照藥物具有“明顯臨床優(yōu)勢”，而非早期的“三改”品種（改劑型、改規(guī)格、改鹽基）。目前，國內(nèi)改良型新藥開發(fā)主要集中在改劑型，主要為脂質(zhì)體、微球、滲透泵控釋等。當然，國內(nèi)除了少數(shù)自主研發(fā)，也有仿制藥企業(yè)引進了一些改良型新藥項目。

 

 

　　雖然國采對于普通仿制藥市場起到了撼天動地的巨大影響，但并不表示整個仿制藥行業(yè)就完全不行了。對于有志于仿制藥業(yè)務的企業(yè)來說，仍有可為。概括來說，未來仿制藥業(yè)務的發(fā)展方向包括：擴充仿制藥產(chǎn)品線、開發(fā)高難度仿制藥、通過專利挑戰(zhàn)開發(fā)首仿藥、開發(fā)臨床急需仿制藥等。

 

 

　　國采之后，雖然單個仿制藥品種利潤較少，但是如果品種較多，并且中標后供應更大的市場范圍，那么積少成多仍可獲得比較客觀的利潤。歐美成熟醫(yī)藥市場的大型仿制藥企都擁有眾多的仿制藥品種，并且覆蓋全球多個國家和地區(qū)的廣闊市場，如Teva（梯瓦）的產(chǎn)品線包括1000多種藥品，覆蓋全球100多個國家。對于仿制藥品種和市場的獲取，可以通過自主開發(fā)，也可以通過合作并購，其中并購可以是制劑產(chǎn)能，也包括上游的原料藥和下游的推廣、分銷和配送。

 

　　國內(nèi)的主要仿制藥企業(yè)如中國生物制藥、復星醫(yī)藥、石藥集團、齊魯制藥、揚子江藥業(yè)等都具有豐富的仿制藥產(chǎn)品線，在國采中也有多款產(chǎn)品中選。許多國內(nèi)藥企不斷積極擴充仿制藥產(chǎn)品線、產(chǎn)能和渠道，包括在國內(nèi)外積極開展合作并購，如復星醫(yī)藥收購Gland Pharma、石藥集團收購武漢友芝友、人福醫(yī)藥收購Epic Pharma、華海藥業(yè)收購Solco等。

 

 

　　通常情況下，原研藥在專利到期后很快就會有相應的仿制藥產(chǎn)品上市，價格隨之經(jīng)歷“專利懸崖”。然而，少數(shù)原研藥因為固有的技術難度而仍然保有較高的壁壘，在一段時期內(nèi)只有少數(shù)仿制藥，仍然可以保持較高的定價水平。這類仿制藥被稱為高難度仿制藥。

 

　　高難度仿制藥包括一些發(fā)酵半合成藥物，典型如醋酸卡泊芬凈，由默沙東首先通過發(fā)酵半合成技術開發(fā)，于2001年被FDA批準，成為全球首個上市的棘白菌素類抗真菌劑。該藥是全身用抗真菌藥市場的王牌藥物，是多國臨床指南推薦的抗真菌感染用藥。制備過程需要先通過發(fā)酵技術獲得主環(huán)粗品，再經(jīng)過分離純化獲得中間產(chǎn)物，再以中產(chǎn)產(chǎn)物為起始物料，采用合成技術完成側(cè)鏈拼接，最終獲得目標化合物。這類發(fā)酵半合成藥物需要經(jīng)過多個技術環(huán)節(jié)，技術路線和過程參數(shù)控制非常復雜。

 

　　圖表3. 醋酸卡泊芬凈比較復雜的脂肽結(jié)構

　　來源：公開信息，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

 

　　2014年，卡泊芬凈的專利到期。2017年1月，恒瑞醫(yī)藥宣布國內(nèi)首仿注射用醋酸卡泊芬凈獲批上市，公告中透露的研發(fā)投入高達3054萬元。2019年6月，正大天晴的二仿獲批上市。2020年1月和8月，博銳制藥和海思科的仿制藥產(chǎn)品分別獲批上市。截至2021年2月，注射用醋酸卡泊芬凈在國內(nèi)的仿制藥產(chǎn)品仍然只有以上4款，競爭格局比較寬松。

 

　　圖表4. 注射用醋酸卡泊芬凈國內(nèi)等級醫(yī)院市場格局（百萬元）

　　來源：中康CMH數(shù)據(jù)，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

 

　　高難度仿制藥還包括一些呼吸吸入制劑，這類藥通過口鼻吸入，以緩解及治療哮喘與慢性阻塞性肺?。–OPD），其特點為藥械結(jié)合，需要配合吸入裝置使用，常見包括定量壓力氣霧吸入器、干粉吸入器及霧化吸入器。藥品包材是某些呼吸吸入制劑成本中占比最高的部分，原因在于吸入裝置通常有技術和專利壁壘，這使得上游包材供應商有定價權和較高議價能力。2019年4月，健康元的首仿復方異丙托溴銨溶液獲批上市，成為中國首個通過一致性評價的呼吸吸入制劑仿制藥。2019年9月，健康元的國內(nèi)首仿鹽酸左沙丁胺醇霧化吸入溶液獲批上市。2020年2月，正大天晴的國內(nèi)首仿吸入用布地奈德混懸液獲批上市，打破了阿斯利康對這款60億大品種的壟斷。

 

 

　　因為率先建立了完善的專利鏈接制度及配套法規(guī)，專利挑戰(zhàn)在美國大行其道，是仿制藥研發(fā)企業(yè)常用的策略。仿制藥企業(yè)首先發(fā)現(xiàn)專利期內(nèi)原研藥在專利上的漏洞或不合規(guī)之處，快速開發(fā)仿制藥，然后一般在經(jīng)過法律訴訟并使專利無效后上市首仿藥，并獲得美國法律規(guī)定的6個月市場獨占期。

 

　　2020年9月，國家藥監(jiān)局發(fā)布了《藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法（試行）》征求意見稿，首次提出專利挑戰(zhàn)成功并獲批上市的首仿藥的國內(nèi)市場獨占期最長可達12個月。這無疑鼓勵了藥企在未來通過專利挑戰(zhàn)上市首仿藥。然而，需要注意的是，專利挑戰(zhàn)不但需要較強的研發(fā)能力，發(fā)現(xiàn)原研藥的專利漏洞，同時也需要較強的法務能力，并且兩者需要密切合作。在首仿獲批上市之后，需要強大的市場推廣能力，在市場獨占期內(nèi)快速搶占市場、推高銷售。

 

　　有趣的是，在中國的藥品專利制度完善之前，就已經(jīng)有少數(shù)藥企通過專利挑戰(zhàn)獲益匪淺。2010年，正大天晴在國內(nèi)獲批上市首仿藥恩替卡韋分散片。2011年，恩替卡韋原研公司BMS提起專利訴訟，2012年被國知局宣告專利部分無效。2013年，BMS向北京市高院提出上訴，最終于2020年被宣告專利全部無效。正大天晴其在啟動研發(fā)之時就對涉訴專利進行了充分分析，避開專利，成功設計了具有自主知識產(chǎn)權的全新合成工藝路線和制劑。在專利訴訟期間，正大天晴的潤眾（恩替卡韋分散片）順利成長為年銷售額超30億元的大單品。2018年，正大天晴提交了“乙肝神藥”磷丙替諾福韋（替諾福韋艾拉酚胺，TAF）的首仿上市申請，而吉利德的原研藥Vemlidy尚未在中國上市，預期雙方的專利博弈在所難免。

 

 

　　中國兒童用藥安全、專用藥品短缺的問題一直未能解決。政府出臺了一系列相關鼓勵政策，包括鼓勵研發(fā)、優(yōu)先審評審批、加強醫(yī)院配備、招采直接掛網(wǎng)等。原國家衛(wèi)計委先后發(fā)布兩批鼓勵研發(fā)兒童藥品目錄，鼓勵藥企和研發(fā)機構開發(fā)臨床急需的兒童適宜品種、劑型和規(guī)格?？紤]到在兒童中開展臨床試驗有諸多限制，2020年5月，藥審中心發(fā)布《真實世界證據(jù)支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術指導原則（征求意見稿）》，將真實世界數(shù)據(jù)作為上市后的補充數(shù)據(jù)，旨在推動更多兒童藥更快上市。目前，國內(nèi)兒童藥較低難度的研發(fā)方向可能有兩個：仿制國外已上市而國內(nèi)未上市的兒童藥、改良劑型。前者面臨的主要問題是境外數(shù)據(jù)的人種差異問題，可能要先在國內(nèi)獲批成人適應癥再用外推劑量合理性獲批兒童適應癥。改良劑型是將目前口服固體制劑的兒童藥改為口服溶液，主要難度在于矯味。

 

 

　　國采短期內(nèi)給長期畸形發(fā)展的中國仿制藥行業(yè)帶來了沉重的打擊，然而長期來看，則會推動行業(yè)回歸正軌，促進中國整個醫(yī)藥行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。仿制藥行業(yè)的定位首先是以質(zhì)優(yōu)價廉的產(chǎn)品，滿足民眾的基本用藥需求，然后才是獲取合理的利潤。中短期內(nèi)，中國的制藥企業(yè)仍然可以通過本文提出的策略在仿制藥領域獲得一定發(fā)展，然而創(chuàng)新轉(zhuǎn)型才是長期發(fā)展的根本推動力。