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手握8彈頭ADC“制導(dǎo)炸彈”,第一三共將如何布局中國腫瘤領(lǐng)域

發(fā)布日期:2021-04-02   來源:E藥經(jīng)理人   瀏覽次數(shù):0
核心提示:第一三共從不缺少變化?! ?005年,擁有百年歷史的日本制藥企業(yè)三共和第一制藥宣布合并,新誕生的第一三共穩(wěn)穩(wěn)鞏固住日本前三的
 第一三共從不缺少變化。
 
  2005年,擁有百年歷史的日本制藥企業(yè)三共和第一制藥宣布合并,新誕生的第一三共穩(wěn)穩(wěn)鞏固住日本前三的位置。在中國,合并后的第一三共圍繞心血管、呼吸鎮(zhèn)痛以及抗感染泌尿領(lǐng)域搭建起了自己的業(yè)務(wù)版圖。
 
  15年過去,第一三共再次求變,手握“最強(qiáng)”ADC向腫瘤領(lǐng)域進(jìn)擊。第一三共中國區(qū)總裁餘舛祐一向E藥經(jīng)理人展示了未來新的愿景:第一三共將成為“在腫瘤領(lǐng)域擁有優(yōu)勢的全球化先進(jìn)創(chuàng)新型藥企”。
 
  回想第一次聽到“在腫瘤領(lǐng)域擁有優(yōu)勢”愿景時的感受,緒方恒暉仍然深有感慨,“當(dāng)時感到的震撼更多一些。”
 
  那是2016年,緒方恒暉尚在第一三共位于東京的全球研發(fā)中心擔(dān)任項目管理主管,負(fù)責(zé)心血管、免疫等第一三共傳統(tǒng)強(qiáng)勢領(lǐng)域的研發(fā)。“當(dāng)時很多同事都認(rèn)為我們的優(yōu)勢在普藥上。腫瘤方面有些好的苗頭,但遠(yuǎn)還沒表現(xiàn)出現(xiàn)在的實力。在那會兒這(愿景)算是相當(dāng)大膽的決策。”
 
  大膽并非無謀,日后阿斯利康豪擲百億美元與第一三共尋求合作便是最好的佐證。
 
  2019年阿斯利康斥資69億美元與第一三共簽訂協(xié)議,在全球范圍內(nèi)共同開發(fā)和商業(yè)推廣腫瘤靶向抗體偶聯(lián)藥物( antibody-drug conjugate, ADC) Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd, 商品名Enhertu®)。一年后,阿斯利康再次出手以60億美元與第一三共就另一款A(yù)DC DS-1062達(dá)成合作。阿斯利康看中的正是第一三共在ADC領(lǐng)域的硬實力。
 
  新愿景帶來新的變化。2020年4月緒方恒暉來到中國,就任第一三共中國開發(fā)總部總經(jīng)理,腫瘤領(lǐng)域成為他工作中最重要的一部分。
 
  01 “蛻變”
 
  對自身的愿景,第一三共有著清晰的時間線。以2016年為起點,在十年后的2025年轉(zhuǎn)身成為“在腫瘤領(lǐng)域擁有優(yōu)勢的全球化先進(jìn)創(chuàng)新型藥企”。第一三共為那時腫瘤業(yè)務(wù)定下的目標(biāo)是全球營收5000億日元(約合310億人民幣),這個數(shù)字占到了第一三共2019財年整體業(yè)務(wù)營收的54%。
 
  大愿景需要在大舞臺上步步為營,第一三共制定了階段性的具體戰(zhàn)略目標(biāo)。截至目前,第一三共著力在Enhertu®(DS-8201)、DS-1062、U3-1402三款A(yù)DC核心產(chǎn)品上。2019年12月,Enhertu®在美國加速獲批上市,用于治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌,相同適應(yīng)癥還相繼獲得了日本和歐盟藥監(jiān)部門的批準(zhǔn)。2020年9月和2021年1月Enhertu®分別在日本和美國獲批胃癌新適應(yīng)癥,成為全球首個用于靶向HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌的ADC藥物。
 
  中國市場緊隨之后來到舞臺中央。 Enhertu®在中國的首個臨床試驗申請?zhí)峤挥?018年10月。“中國在癌癥治療領(lǐng)域還有廣大市場空間和未被滿足的患者需求,是第一三共最為重視的全球市場。”第一三共中國區(qū)總裁餘舛祐一不吝表達(dá)出期待。2018年來到中國后,餘舛祐一便將工作重點放在推進(jìn)腫瘤領(lǐng)域的布局上。
 
  提到第一三共要在中國做什么,餘舛祐一用略帶口音的中文說出兩個字,“蛻變”。他為第一三共中國定下成為腫瘤領(lǐng)域“外資Top5”的目標(biāo),“現(xiàn)在的第一三共在中國腫瘤治療上還是一個初學(xué)者,但是我們對自己的science & technology有信心并會在摸索中不斷進(jìn)化。”
 
  第一三共手中的ADC藥物無疑是這場蛻變里破繭的翅膀。
 
  02 8顆彈頭的ADC
 
  日本有太多精益求精而后一鳴驚人的科研故事,就如從日本實驗室橫空出世的PD-1,在ADC研發(fā)上第一三共拿著相似的劇本。更幸運的是,第一三共沒有讓它從指尖溜走。
 
  第一三共的ADC研發(fā)要追溯到合并之前?;仡^看去,2005年的那場合并的確成就了今天的第一三共,不過在當(dāng)時對兩家公司而言也是背水一戰(zhàn)。勝負(fù)的關(guān)鍵寄予在研發(fā)之上,為了搶占先機(jī)研發(fā)出劃時代的創(chuàng)新產(chǎn)品,第一三共將方向瞄準(zhǔn)了生物制藥,“單純從抗體研發(fā)的角度,第一三共在當(dāng)時并不占優(yōu)勢,我們開始思考把兩家公司的強(qiáng)項結(jié)合在一起。”緒方恒暉解釋當(dāng)年的思路。強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合下究竟能夠誕生什么?眾多答案中ADC逐漸浮出水面。
 
  20世紀(jì)初諾獎得主保羅·埃爾利希(Paul Ehrlich)率先提出“藥物連接抗體”的設(shè)想:如果將毒性藥物安裝在特異性靶向腫瘤細(xì)胞的載體上,便可能實現(xiàn)在不傷害正常細(xì)胞的前提下精確殺死癌細(xì)胞。這種類似“精確制導(dǎo)武器”的概念此后長時間只停留在構(gòu)想層面,直到靶向性單克隆抗體的出現(xiàn),ADC藥物應(yīng)運而生。
 
  ADC近乎完美地繼承了埃爾利希的設(shè)想,結(jié)構(gòu)上儼然是一枚生物“制導(dǎo)炸彈”,充當(dāng)“彈頭”的細(xì)胞毒性藥物(cytotoxin payload)通過連接子(linker)“掛載”到擁有“制導(dǎo)系統(tǒng)”的單克隆抗體(mAb)上。給藥后不僅可以精準(zhǔn)地在癌細(xì)胞內(nèi)部“爆炸”,還可能依靠旁觀者效應(yīng)(Bystander Killing)對周圍的癌細(xì)胞造成殺傷。
 
  理論雖好但難在臨床轉(zhuǎn)化。ADC的設(shè)計和制備存在諸多技術(shù)難關(guān):選擇何種抗體和毒性藥物可以在抑制副作用的同時保證效果,怎樣保證抗體上搭載藥物穩(wěn)定不提前脫落…….其中尤以連接子技術(shù)難題最為棘手。2000年全球首款A(yù)DC藥物Mylotarg上市,但在之后的驗證性臨床試驗中Mylotarg因未能延長生存期且安全性存疑,提前終止了試驗。
 
  人之砒霜我之蜜糖,第一三共瞅準(zhǔn)的正是其中蘊藏的機(jī)會。第一制藥在和養(yǎng)樂多共同研發(fā)鹽酸伊立替康的過程中積累了癌癥化療藥物經(jīng)驗,而三共制藥則在發(fā)酵技術(shù)等生物制藥領(lǐng)域擁有優(yōu)勢。強(qiáng)強(qiáng)組合下,第一三共研發(fā)出基于伊立替康衍生物名為拓?fù)洚悩?gòu)酶-I抑制劑(DXd)的細(xì)胞毒性藥物,在獲得更好安全性的同時,旁觀者效應(yīng)和溶解性也得到優(yōu)化。
 
  獨有的linker技術(shù)則貢獻(xiàn)了第一三共ADC成功的關(guān)鍵。不滿足于只設(shè)計功能上穩(wěn)定不脫落linker,第一三共從一開始就朝著追求藥效的方向改善。緒方恒暉解釋,搭載毒性藥物過多容易引起ADC粘連,影響ADC的藥物代謝。每個ADC抗體所能搭載的藥物數(shù)量有限,linker設(shè)計和抗體偶聯(lián)工藝不到位會讓均一性更加困難,這也是影響ADC藥效最重要的因素。根據(jù)日本醫(yī)院藥劑師協(xié)會Interview Form統(tǒng)計的數(shù)據(jù),已上市的ADC抗體所搭載的“彈頭”數(shù)量普遍分散隨機(jī),Kadcyla平均每個抗體結(jié)合藥物數(shù)目為3.5個,2011年獲批上市的Adcetris則為3到5個。
 
  第一三共的研發(fā)團(tuán)隊合成了超過百種的linker,不斷優(yōu)化篩選后Enhertu®每個抗體上所能結(jié)合的細(xì)胞毒藥物數(shù)量達(dá)到了8個。“這項技術(shù)的均一性和穩(wěn)定性同樣出色,幾乎每個抗體都可以結(jié)合到8個藥物,波動很小。”緒方恒暉說道。
 
  8顆彈頭的威力可想而知,Enhertu®的療效被認(rèn)為是此前獲批上市ADC藥物2~4倍,被美國醫(yī)藥網(wǎng)站Fierce Pharma評為最受期待的十大新藥之首。美國醫(yī)藥市場調(diào)研機(jī)構(gòu)evaluate Pharma預(yù)測,Enhertu®2024年的銷售額將達(dá)到20億美元。
 
  臨床數(shù)據(jù)也確實證明了Enhertu® 攜帶8彈頭的“威力”?;贓nhertu®的一項單臂二期臨床研究中的亮眼療效,2019年12月FDA加速批準(zhǔn)其乳腺癌適應(yīng)癥,2020年圣安東尼奧乳腺癌研討會上,該研究的更新結(jié)果進(jìn)一步展現(xiàn)出Enhertu®令人印象深刻的療效和持續(xù)緩解。
 
  同樣,憑借著在HER2 陽性轉(zhuǎn)移性胃癌中的突出療效,Enhertu®獲得日本厚生勞動省先驅(qū)審查指定,在2020年9月獲批適應(yīng)癥,成為全球首個用于靶向HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌的ADC藥物,F(xiàn)DA 也再次授予Enhertu® 加速審批的資格,在2021年1月獲批適應(yīng)癥。
 
  第一三共ADC也被行業(yè)視為顛覆性的成功,在2021年的一次論壇上微境生物創(chuàng)始人謝雨禮將Enhertu®稱作“ADC急劇回暖最大的催化劑。”
 
  03 總動員
 
  手握重磅產(chǎn)品,第一三共在中國布局腫瘤領(lǐng)域的腳步也越來越快。
 
  餘舛祐一表示,遞交臨床申請之后第一三共中國在整個鏈條上全線推動腫瘤業(yè)務(wù)。特別是在團(tuán)隊建設(shè)上,第一三共一改“年功序列”日本企業(yè)文化,積極引進(jìn)外部人才。“我們持非常開放的態(tài)度,吸引在腫瘤領(lǐng)域有經(jīng)驗的專業(yè)人才加入。”
 
  2020年9月,第一三共中國成立腫瘤事業(yè)部由深耕腫瘤領(lǐng)域多年擁有豐富本土業(yè)務(wù)管理經(jīng)驗又有著國際視野的王穎怡出任總經(jīng)理。就此,第一三共中國開啟了了對腫瘤業(yè)務(wù)的建設(shè)。
 
  在履新第一三共之前,王穎怡先后任職于于羅氏中國及羅氏全球腫瘤業(yè)務(wù)部;阿斯利康中國腫瘤業(yè)務(wù)部;在BMS擔(dān)任免疫腫瘤消化業(yè)務(wù)部負(fù)責(zé)人時,她成功推動了O藥胃癌新適應(yīng)癥的上市。
 
  加入第一三共,首要任務(wù)即是“為Enhertu®的上市作準(zhǔn)備”,“希望產(chǎn)品上市的第一天就能夠迅速地幫助到更多未被滿足的腫瘤患者,特別是那些負(fù)擔(dān)較大的腫瘤患者的治療需求。”團(tuán)隊搭建則是王穎怡著手的另一項主要工作,“召集深耕在腫瘤領(lǐng)域的專業(yè)人才,對抗擊腫瘤充滿熱情,擁有共同愿景的同事加入,攜手為第一三共的蛻變打下基礎(chǔ)。”
 
  在研發(fā)層面,動作同樣緊鑼密鼓。緒方恒暉表示,國內(nèi)研發(fā)環(huán)境的變化使第一三共在中國的臨床研究,可以加入到其全球研究中去。“我們對自己的產(chǎn)品非常自信,F(xiàn)DA、PMDA、EMA也都對我們的數(shù)據(jù)表現(xiàn)出極大的關(guān)注,這也是審批速度特別快的原因。之前中國已加入到了Enhertu®乳腺癌全球III期臨床試驗中,胃癌適應(yīng)癥也在2020年12月獲得CDE 突破性療法的資格。”同步參與全球臨床研究有望進(jìn)一步加快第一三共ADC在國內(nèi)的獲批上市。
 
  1月18日,第一三共中國開發(fā)總部下新設(shè)臨床開發(fā)策略部門,負(fù)責(zé)參與全球策略制定。“過去中國臨床開發(fā)的策略主要只是跟隨日本和美國的步調(diào),今后我們可以直接參與其中,和全球一起來做決策。”
 
  拿到更多話語權(quán)是第一三共中國將重心放在腫瘤領(lǐng)域的極致表現(xiàn)。餘舛祐一表示,“這是從上至下的總動員。”
 
 
 
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