20多年前，利妥昔單抗（Rituximab）是全球第一個上市的抗腫瘤單抗；20多年后，作為國內(nèi)首個納入集采的生物類似藥，利妥昔話題程度不減當(dāng)年。
01 源起：CD20靶點
利妥昔單抗是一種采用基因工程技術(shù)合成的人鼠嵌合單克隆抗體，由人源IgG1kappa恒定區(qū)和鼠源CD20抗體可變區(qū)組成。利妥昔單抗能特異性結(jié)合B細(xì)胞表面跨膜蛋白CD20，通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC）兩種途徑殺傷CD20陽性的B淋巴細(xì)胞。
CD20（Clusterof Differentiation20）是一種跨膜蛋白，位于B淋巴細(xì)胞表面。B淋巴細(xì)胞是由骨髓內(nèi)多能干細(xì)胞分化而成，其發(fā)育經(jīng)過祖B細(xì)胞（Pro-B），前B細(xì)胞（Pre-B），不成熟B細(xì)胞（ImmatureB）以及成熟B細(xì)胞（MatureB）幾個階段。成熟B細(xì)胞被釋放至淋巴組織，可繼續(xù)分化為漿細(xì)胞（PlasmaCell）。CD20作為B細(xì)胞的表面抗原，出現(xiàn)在前B細(xì)胞到成熟B細(xì)胞階段，但是CD20并不表達(dá)在造血干細(xì)胞，祖B細(xì)胞以及成熟的漿細(xì)胞上。
除在正常B細(xì)胞中表達(dá)外，CD20還在B細(xì)胞來源的淋巴瘤、白血病等的腫瘤細(xì)胞表達(dá)，以及涉及免疫疾病和炎癥疾病的B細(xì)胞中表達(dá)，所以CD20抗原成為淋巴癌、白血病和某些自體免疫等疾病治療的目標(biāo)靶點。雖然攻擊帶有CD20蛋白的腫瘤細(xì)胞的同時，也會誤殺正常B細(xì)胞，但副作用相對可控。
02 適應(yīng)癥概覽
作為全球首個靶向CD20的單抗，截至目前利妥昔單抗已獲批15種適應(yīng)癥，其中7種適應(yīng)癥集中在淋巴瘤和淋巴細(xì)胞白血病領(lǐng)域，8種適應(yīng)癥和免疫疾病與炎癥疾病相關(guān)，另外還有3種適應(yīng)癥處于臨床前和臨床研發(fā)階段。
來源：CPM新藥研發(fā)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫
淋巴瘤用來泛指起源于淋巴組織的腫瘤，根據(jù)病理分類，分為霍奇金淋巴瘤（Hodgkin'sLymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin'sLymphoma，NHL）兩種，大約80%-90%的淋巴瘤屬于后者。其中大部分的非霍奇金淋巴瘤屬于B細(xì)胞淋巴瘤。最常見的NHL是彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DiffuseLarge B Cell Lymphoma， DLBCL）和濾泡性淋巴瘤（FollicularLymphoma，F(xiàn)L）。DLBCL是一種侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤，大約30%左右NHL屬于該類型；濾泡性淋巴瘤是一種惰性淋巴瘤，大約25%的NHL屬于該類型。
03 利妥昔單抗的前世
利妥昔單抗由RochePharma（Schweiz）Ltd.公司原研，1997年獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，2000年利妥昔單抗在中國上市，商品名為美羅華，批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病。值得注意的是，獲批后利妥昔單抗加化療的年花費(fèi)需要20萬以上，國內(nèi)市場受限于價格太貴，規(guī)模整體增長有限。
2017年利妥昔單抗納入國家醫(yī)保乙類目錄，隨著醫(yī)保的納入，利妥昔的自費(fèi)部分降低到3-4萬左右，市場規(guī)模才開始出現(xiàn)明顯上漲。根據(jù)PDB國內(nèi)樣本醫(yī)院市場數(shù)據(jù)，第一次突破10萬瓶年度銷售量，利妥昔單抗（美羅華）用了16年，納入醫(yī)保后，僅1年時間美羅華銷售量破20萬瓶，醫(yī)保放量明顯。
來源：CPM新藥研發(fā)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫
圖1 利妥昔歷年銷售數(shù)量（2012-2018）
美羅華中國專利于2013年到期，多家國內(nèi)外制藥企業(yè)加入其生物類似藥的研發(fā)。國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）于2019年2月批準(zhǔn)上市的上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司的利妥昔單抗注射液（漢利康），為國內(nèi)首個獲批的利妥昔單抗生物類似藥。
2020年9月底，國內(nèi)第二款利妥昔單抗獲批上市，商品名達(dá)伯華，來自信達(dá)生物制藥有限公司。根據(jù)CPM新藥研發(fā)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫，正大天晴的利妥昔單抗注射液已經(jīng)處于上市審批中，預(yù)計近日可獲批。生物類似藥更多由生產(chǎn)成本而非研發(fā)成本決定價格，較原研藥降幅在30%-50%左右。更低的價格使得更多患者能夠負(fù)擔(dān)，國內(nèi)利妥昔單抗市場規(guī)模逐年增長。
來源：CPM新藥研發(fā)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫
04 利妥昔單抗的今生
因為納入醫(yī)保前后利妥昔單抗價格發(fā)生變動，不同企業(yè)的生物類似藥和原研藥價格也不一致，所以我們主要通過利妥昔單抗銷售數(shù)量，再結(jié)合銷售額，對目前的利妥昔單抗國內(nèi)市場規(guī)模進(jìn)行分析。如無特別說明，本文所用院端市場數(shù)據(jù)均來自PDB綜合數(shù)據(jù)庫，銷售數(shù)量以最小單位1瓶為計量單位。
圖2 利妥昔單抗各生產(chǎn)企業(yè)歷年銷售數(shù)量
通過圖2可以看到，復(fù)宏漢霖的利妥昔單抗進(jìn)入市場后放量很快。從2019年到2021年，僅僅兩年時間，漢利康的銷售數(shù)量就超過了美羅華。漢利康的市場份額一部分是搶占了原來美羅華的市場，另一部分則是通過降價放量開拓了新的市場。因為與原研藥使用相同通用名，所以漢利康獲批后可以直接進(jìn)入醫(yī)保。
從一些公開數(shù)據(jù)來看，漢利康獲批上市后，以1640元/支的價格陸續(xù)在廣西、貴州等地掛網(wǎng)，該價格相較美羅華的醫(yī)保價格已有約30%的降幅。2019年7月30日，獲批5個月后，復(fù)宏漢霖又將利妥昔單抗（100mg/10ml）中標(biāo)價格由1640元/瓶調(diào)整為1398元/瓶，降幅達(dá)14.8%。復(fù)宏漢霖再將羅氏一軍，通過價格戰(zhàn)實現(xiàn)了從老二到老大的逆襲。
圖3 利妥昔單抗各生產(chǎn)企業(yè)歷年銷售增長
不過由圖3可以看出，在整體銷售額上，羅氏的美羅華目前還是穩(wěn)居第一。復(fù)宏漢霖目前僅完成了數(shù)量上的逆襲，能否由量變產(chǎn)生質(zhì)變，還需要時間和市場進(jìn)一步驗證。
信達(dá)生物的達(dá)伯華由于獲批較晚，目前所占據(jù)的市場份額有限。不過在上周剛剛結(jié)束的廣東聯(lián)盟帶量采購中，利妥昔單抗納入集采，信達(dá)生物力壓羅氏和復(fù)宏漢霖，以885.8元/瓶的誠意奪得擬中選名額。市場總是先來的吃肉，后來的喝湯，由于患者粘性和醫(yī)生處方習(xí)慣，藥品市場更是如此。某種程度上，集采給了企業(yè)重新洗牌的機(jī)會，信達(dá)生物此舉也算是背水一戰(zhàn)，能否有所突破，我們拭目以待。
從第一個抗腫瘤單抗上市到生物類似藥第一次納入集采，已經(jīng)過去了20多年，這期間，許多原研單抗和生物類似藥陸續(xù)上市，為腫瘤患者延長了生命，帶來了治愈的希望。我們期待未來有更多新藥和仿制藥研發(fā)上市，將國民健康再提升一個新臺階。
