銀杏葉藥源危機(jī)持續(xù)發(fā)酵 涉及近四成藥企

　　90家藥品生產(chǎn)企業(yè)自檢、203家保健食品生產(chǎn)企業(yè)被排查、超過9家上市企業(yè)被涉及，全國26個省市兩萬多家醫(yī)院被波及，規(guī)模約45億元的銀杏葉制劑市場受到影響。

　　這是今年5月以來，因企業(yè)擅自改變銀杏葉提取物生產(chǎn)工藝引發(fā)的“銀杏葉事件”持續(xù)發(fā)酵的結(jié)果。

　　截至2015年7月7日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局(以下簡稱“食藥監(jiān)總局”)就“銀杏葉事件”發(fā)布公告29篇，平均下來每兩天就有動態(tài)更新，最多的一天內(nèi)發(fā)布了4次公告。

　　被卷入的企業(yè)從最初的藥用銀杏葉提取物生產(chǎn)企業(yè)，蔓延到轉(zhuǎn)售企業(yè)、制藥企業(yè)、藥品銷售企業(yè)以及保健品相關(guān)企業(yè)。排查方式從飛行檢查、到企業(yè)自查、行業(yè)范圍內(nèi)的抽檢。

　　7月9日，哈藥集團(tuán)股份有限公司(以下簡稱“哈藥集團(tuán)”)發(fā)布了《關(guān)于銀杏葉產(chǎn)品自查情況的進(jìn)展情況》，公布了其下屬企業(yè)哈藥集團(tuán)制藥總廠在自查過程中發(fā)現(xiàn)，按照食藥監(jiān)局新發(fā)布的銀杏葉藥品補(bǔ)充檢驗新增方法檢出不合格銀杏葉提取物原料2350公斤，其中661.15公斤用于生產(chǎn)保健食品銀杏葉軟膠囊，剩余的已全部封存。

　　哈藥集團(tuán)成為又一個被卷入“銀杏葉事件”的上市公司。

　　“這場起源于銀杏葉植物提取物的沖擊波，正沿著產(chǎn)業(yè)鏈條的各個方向不斷擴(kuò)散，相關(guān)企業(yè)被不斷卷入其中，行業(yè)中積聚已久的問題集中顯現(xiàn)。”北京鼎臣醫(yī)藥咨詢管理中心負(fù)責(zé)人史立臣說。

　　銀杏葉藥源危機(jī)

　　涉及近4成藥品企業(yè)

　　公開資料顯示，銀杏葉類產(chǎn)品包括銀杏葉提取物制成的藥物(注射劑、口服制劑)、保健品、食品、化妝品等。

　　銀杏葉提取物制成的藥物主要作用于腦部、周邊等血液循環(huán)障礙，對失智癥、血管性癡呆、老年性癡呆有較好療效。自1965年德國威瑪舒培博士公司研制出銀杏葉提取物金納多以來，該品種在世界范圍內(nèi)得到了廣泛應(yīng)用。

　　在我國醫(yī)院處方藥和零售藥市場中，銀杏葉制劑在心血管疾病和神經(jīng)內(nèi)科多種疾病的聯(lián)合用藥中占據(jù)重要地位，是載入《2009年國家醫(yī)保目錄》《國家基本藥物目錄》(2012年版)》(銀杏葉膠囊、片、滴丸)《低價藥目錄》(銀杏葉片、膠囊)的藥物。

　　數(shù)據(jù)顯示，2013年，國內(nèi)醫(yī)院腦血管及抗癡呆藥物市場已達(dá)到225億元，其中銀杏葉制劑市場占據(jù)了20%，約為45億元。

　　今年5月，當(dāng)桂林興達(dá)藥業(yè)接受食藥監(jiān)總局的飛行檢查之時，潛藏許久的違規(guī)生產(chǎn)行為讓他們忐忑不安，但他們也沒有意料到，會在行業(yè)內(nèi)引起巨大的連鎖反應(yīng)和震動。

　　5月19日，食藥監(jiān)總局發(fā)布了《關(guān)于桂林興達(dá)藥業(yè)有限公司等企業(yè)違法生產(chǎn)銷售銀杏葉藥品的通告》(以下簡稱《通告》)，桂林興達(dá)藥業(yè)作為原料藥(銀杏葉提取物)生產(chǎn)企業(yè)，被指擅自將提取工藝由稀乙醇提取改為3%鹽酸提取，并從不具備資質(zhì)的企業(yè)購進(jìn)以鹽酸工藝生產(chǎn)的銀杏葉提取物。

　　史立臣向記者介紹說，桂林興達(dá)藥業(yè)有限公司是業(yè)內(nèi)規(guī)模較大的銀杏葉提取物生產(chǎn)企業(yè)，且以銀杏葉提取物為主，年生產(chǎn)銀杏葉提取物高達(dá)50噸。

　　隨后，桂林興達(dá)藥業(yè)出售的問題銀杏藥片以及銀杏葉提取物的流向成為了公眾關(guān)注的焦點。在其下游的24家企業(yè)中，除了1公斤產(chǎn)品被用于個人服用之外，有19家制藥企業(yè)已經(jīng)將問題銀杏葉提取物制成藥品，1家制藥企業(yè)用于藥品研發(fā)，只有1家企業(yè)檢測出產(chǎn)品質(zhì)量問題，未投入使用，更有1家企業(yè)在沒有藥品批準(zhǔn)文號的情況下生產(chǎn)了銀杏葉藥品。

　　其中唯一的一家“倒賣”公司，云南白藥集團(tuán)中藥資源公司，將6900公斤銀杏葉提取物全部轉(zhuǎn)售給浙江康恩貝制藥股份有限公司的子公司。而浙江康恩貝國際業(yè)務(wù)部又將問題產(chǎn)品銷售給4家制藥企業(yè)，全部用于藥品生產(chǎn)。

　　改用鹽酸提取具體能夠節(jié)約多少成本，業(yè)內(nèi)人士大多對此都諱莫如深，也有專業(yè)人士稱價格差1/4到1/3。一位不愿具名的業(yè)內(nèi)人士向記者表示，僅從這一銷售路徑來看，不具備資格的企業(yè)生產(chǎn)的銀杏葉提取物，經(jīng)過3次具有一定規(guī)模的企業(yè)“倒賣”，還會有藥企接受并用于最終的生產(chǎn)，這其中的利潤空間可見一斑。

　　在食藥監(jiān)總局5月29日的公告中，還有寧波立華制藥有限公司(以下簡稱“寧波立華”)、揚(yáng)子江藥業(yè)、江蘇貝斯康藥業(yè)有限公司、徐州技源藥業(yè)有限公司、山東雙花制藥有限公司、重慶科瑞南海制藥有限責(zé)任公司6家藥用銀杏葉提取物生產(chǎn)企業(yè)卷入其中。

　　公開資料顯示，國內(nèi)使用銀杏葉提取物的藥品生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)有110多家。截至目前，已有40余家藥品企業(yè)涉事其中，占到近4成。

　　多位業(yè)內(nèi)專家均向記者表示，改變提取工藝必然會對最終的藥效產(chǎn)生影響，但由于缺乏臨床數(shù)據(jù)，目前并不清楚會產(chǎn)生的具體危害。

　　而銀杏葉提取物只是眾多下游產(chǎn)業(yè)用于生產(chǎn)產(chǎn)品的原料而已。

　　“企業(yè)生產(chǎn)藥用銀杏葉提取物是需要食藥監(jiān)總局進(jìn)行資格審批的，目前國內(nèi)具有這個資格的企業(yè)只有十幾家。”中國中藥協(xié)會中藥材市場專業(yè)委員會主任周雷告訴記者。

　　資深醫(yī)藥行業(yè)專家劉謙認(rèn)為，這十幾家企業(yè)中大部分都有問題。

　　波及保健品企業(yè)

　　影響規(guī)模仍在擴(kuò)大

　　在對寧波立華的飛行檢查中，寧波立華從8家無藥品生產(chǎn)資質(zhì)企業(yè)購入銀杏葉提取物，貼牌銷售。而其下游企業(yè)無錫健特藥業(yè)有限公司是此次事件中出現(xiàn)的首個保健食品。隨后的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，從桂林興達(dá)藥業(yè)、寧波立華購買銀杏葉提取物的保健食品企業(yè)共計21家。

　　6月8日，全國范圍內(nèi)的銀杏葉產(chǎn)品企業(yè)自查與抽查拉開帷幕。自檢中出現(xiàn)55家問題藥企，8家問題保健食品企業(yè)。隨后的監(jiān)督抽驗中，有4家藥企、4家保健食品企業(yè)出現(xiàn)自檢與抽檢結(jié)果不一致的情況。

　　“保健品市場的規(guī)范更差一些，尤其是很多小企業(yè)生產(chǎn)保健食品，監(jiān)管部門可能連這些企業(yè)的存在都不知道，更不用說其中有什么成分，有多少比例。”史立臣在接受采訪時說。

　　根據(jù)第三方機(jī)構(gòu)庶正康訊統(tǒng)計，截至5月底，我國共批準(zhǔn)原料含銀杏葉提取物保健食品270個，其中國產(chǎn)產(chǎn)品264個;另有170個產(chǎn)品使用銀杏葉(非銀杏葉提取物)為主要原料。

　　“相比于藥品而言，我國對于保健食品的監(jiān)管力度要更為薄弱一些，至少對于原材料的生產(chǎn)工藝就沒有審查，而藥品的生產(chǎn)工藝則要備案，任何調(diào)整都需要報批。”劉謙說，“保健品本身的宣傳不能突出任何療效，基本上符合食品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)就可以了。”

　　5月31日，食藥監(jiān)總局公告強(qiáng)調(diào)，用于保健食品生產(chǎn)的銀杏葉提取物，必須與保健食品注冊申報的銀杏葉提取物生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。業(yè)內(nèi)普遍預(yù)計，國家對保健食品領(lǐng)域原料源頭的質(zhì)量監(jiān)管將隨之強(qiáng)化。

　　史立臣介紹說，食藥監(jiān)總局在2014年開始要求保健食品生產(chǎn)要符合GMP(藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范)標(biāo)準(zhǔn)，但是事實上對于保健食品生產(chǎn)企業(yè)并不存在GMP認(rèn)證，也沒有相應(yīng)的審查。此外，銀杏葉提取物在化妝品行業(yè)、食品行業(yè)也有廣泛應(yīng)用。

　　史立臣表示，截至目前，問題產(chǎn)品的銷售鏈中還沒有出現(xiàn)化妝品相關(guān)企業(yè)，而在寧波立華的采購中已經(jīng)出現(xiàn)了食品生產(chǎn)企業(yè)，雖然并未檢測出質(zhì)量問題，是否會有更多的企業(yè)受到波及尚未可知。

　　供需缺口大

　　沒有選擇地違規(guī)購買

　　上述不愿透露姓名的業(yè)內(nèi)人士告訴記者，制藥企業(yè)采購沒有資質(zhì)企業(yè)生產(chǎn)的銀杏葉提取物也屬無奈之舉。因為有資格生產(chǎn)藥用銀杏葉提取物的企業(yè)只有十幾家，而能夠提供銀杏葉提取物的企業(yè)卻不在少數(shù)。

　　江蘇省南京市棲霞區(qū)一家化學(xué)制劑公司銷售人員韓靜(化名)告訴記者：“藥用植物提取物的市場前景非?？捎^，但是想進(jìn)入這一行業(yè)并不容易。”

　　他們的調(diào)研數(shù)據(jù)顯示，2004年左右，國際市場對于銀杏葉提取物的需求迅速擴(kuò)大，產(chǎn)品價格翻了一番。同時，國內(nèi)市場在醫(yī)院市場用藥金額強(qiáng)勁增長的形勢下，2006年醫(yī)院銀杏葉提取物制劑用藥金額比2005年增長25.75%，2013年，僅銀杏葉提取物藥物口服制劑的市場規(guī)模就可達(dá)10億元，而且還在保持高速發(fā)展。 “我們能夠生產(chǎn)符合國家藥典標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，但我們的其他方面達(dá)不到企業(yè)資格認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)，一兩千萬元的GMP認(rèn)證成本我們負(fù)擔(dān)不起，為此我們喪失了很多商業(yè)機(jī)會。”韓靜說。

　　“沒有一個明確的標(biāo)準(zhǔn)，我們不清楚具體什么可以用、什么不能用，我們?nèi)狈σ?guī)則的可期待性，公司畢竟沒有那么大的資本去冒這個風(fēng)險，于是在2012年我們決定轉(zhuǎn)型，開始主要給保健品、食品行業(yè)供應(yīng)植物提取物。”韓靜坦言，“畢竟生產(chǎn)食品只需要一個QS認(rèn)證，作出類似轉(zhuǎn)型決定的企業(yè)不止我們一家。”

　　韓靜還告訴記者，行業(yè)內(nèi)有認(rèn)證資格的藥用銀杏葉提取物企業(yè)很少，其中有GMP認(rèn)證的就更少，但是對于銀杏葉提取物的市場需求卻在日益擴(kuò)大。加上一些有GMP認(rèn)證的大型藥企生產(chǎn)的植物提取物基本上都是自用的，有限的銀杏葉提取物生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)量根本滿足不了市場的需求，很多小企業(yè)在生產(chǎn)過程中需要這個產(chǎn)品，“在沒有選擇權(quán)利的情況下就只能用沒有資格認(rèn)證的企業(yè)生產(chǎn)的”。

　　北京中醫(yī)藥大學(xué)法律系講師鄧勇告訴記者，中藥企業(yè)的GMP認(rèn)證通過率會低一點，很多中小微企業(yè)的生產(chǎn)場地、條件、銷量都是達(dá)不到標(biāo)準(zhǔn)的，只能委托有資質(zhì)的企業(yè)來生產(chǎn)，委托的時候就可能產(chǎn)生一系列的質(zhì)量風(fēng)險，一旦出現(xiàn)問題，各方面的責(zé)任機(jī)制都比較難認(rèn)定，相應(yīng)的法律處罰、取證都比較困難。

　　質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存漏洞

　　檢測工藝存技術(shù)障礙

　　“銀杏葉提取物違規(guī)提取這是一直以來就存在的問題，不是這兩年才出現(xiàn)的，而且有問題的不僅是銀杏葉提取物。”多位業(yè)內(nèi)人士說。

　　檢測工藝的改變讓問題暴露了出來。

　　醫(yī)保商會中藥部副主任于志斌告訴記者，銀杏葉提取物是最早開發(fā)的一種產(chǎn)品，在中國藥典、美國藥典和歐盟藥典都有標(biāo)準(zhǔn)體系，應(yīng)該算是植物提取物中標(biāo)準(zhǔn)體系相對完善的。但銀杏葉提取物標(biāo)準(zhǔn)仍然與工藝的發(fā)展不匹配，相對滯后。目前各國的銀杏葉提取物標(biāo)準(zhǔn)都不能檢測出藥監(jiān)局所說的“工藝過程改變”，所以這次銀杏葉提取物事件食藥監(jiān)總局是使用了一個補(bǔ)充方法(方法來源于醫(yī)保商會制定的銀杏葉提取物國際商務(wù)標(biāo)準(zhǔn))來發(fā)現(xiàn)行業(yè)中廣泛存在的工藝改變和非法添加問題。

　　據(jù)記者多方了解，銀杏葉提取物主要的化學(xué)成分包括內(nèi)酯類、黃酮類、銀杏酸類等化合物。內(nèi)酯類和黃酮類是有效活性成分，銀杏酸類為有毒成分。目前國內(nèi)有兩個標(biāo)準(zhǔn)，即收載于《中國藥典》2010版一部的銀杏葉提取物標(biāo)準(zhǔn)，和商務(wù)部中國醫(yī)藥保健品進(jìn)出口商會2013年發(fā)布的《銀杏葉提取物國際商務(wù)標(biāo)準(zhǔn)》(以下簡稱《國際商務(wù)標(biāo)準(zhǔn)》)。前者是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，在國內(nèi)生產(chǎn)和銷售必須遵守，后者是行業(yè)推薦性標(biāo)準(zhǔn)，大多數(shù)銀杏葉提取物出口企業(yè)多采用這個標(biāo)準(zhǔn)或者遵照需求方的標(biāo)準(zhǔn)定制。

　　按照《中國藥典》的標(biāo)準(zhǔn)，銀杏葉提取物只檢查三項指標(biāo)，即總黃酮醇苷不少于24%、萜類內(nèi)酯不少于6%以及總銀杏酸含量不得超過百萬分之十。

　　有專家表示，此前的普通檢驗甚至區(qū)分不出銀杏葉提取物到底是水提工藝，還是醇提工藝。

　　今年6月4日，在開展全國范圍內(nèi)的企業(yè)自檢之前，食藥監(jiān)總局公布了補(bǔ)充檢驗標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)對銀杏葉提取物生產(chǎn)中的違規(guī)環(huán)節(jié)。

　　“中藥制劑，尤其是中藥注射液的化學(xué)成分非常復(fù)雜，融合了非常多的成分，并不是像西藥的成分一樣精準(zhǔn)和明確，天然提取物的成分檢測難度相對較大。”鄧勇告訴記者。

　　劉謙還介紹道，我們現(xiàn)在的質(zhì)檢也就是其中一兩種主要的成分，如果產(chǎn)品本身不達(dá)標(biāo)，也可以通過其他的化學(xué)手段來彌補(bǔ)。

　　加拿大天然藥業(yè)集團(tuán)總裁馬元春曾撰文稱，目前市場上仍然有極大比例的銀杏葉提取物靠添加部分蘆丁、槲皮素等黃酮化合物，甚至完全以蘆丁勾兌，以達(dá)到24%總黃酮的標(biāo)準(zhǔn)。

　　于志斌指出，銀杏葉提取物事件進(jìn)一步凸顯加強(qiáng)提取物生產(chǎn)監(jiān)管的必要性，這次食藥監(jiān)總局公布的中藥提取物備案管理(2016年1月1日實施)，將很大程度上改變目前的植物提取物監(jiān)管漏洞。

　　“商務(wù)部辦公廳已經(jīng)委托我們中國中藥協(xié)會制定中藥材(5十1)標(biāo)準(zhǔn)，即中藥材倉庫技術(shù)、中藥材倉庫管理規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)、中藥材產(chǎn)地初加工規(guī)范、中藥材包裝及封口標(biāo)準(zhǔn)、中藥材氣調(diào)養(yǎng)護(hù)規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)和中藥材物流質(zhì)量管理規(guī)范，這些標(biāo)準(zhǔn)對中藥材市場及從事中藥材企業(yè)提高中藥材質(zhì)量是非常重要的。”周雷說。

　　多頭監(jiān)管致各環(huán)節(jié)脫鉤

　　懲處力度不到位

　　銀杏的根在濕潤而排水良好的深厚土壤中伸展，它緩慢的生長方式使得能量在縱裂粗糙的褐色表皮下積聚，生命向枝干蔓延，三五枚成簇的銀杏葉在長枝上螺旋狀散生著。每年秋天，入藥的銀杏葉要在還翠綠的時候被采摘下來，保證其中的有效物質(zhì)含量達(dá)到峰值。

　　種植、采收、加工、貯藏、藥材市場流通、植物提取加工、制藥企業(yè)生產(chǎn)。銀杏葉的中藥藥效想要得到有效的發(fā)揮，需要每一個環(huán)節(jié)的生產(chǎn)質(zhì)量保證，然而多位專家向記者表示，即使是在某一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，也很少影響其繼續(xù)進(jìn)入生產(chǎn)鏈，各個環(huán)節(jié)的行業(yè)頑疾也屢屢被曝光。

　　“我們國家對于中藥制劑、中藥材的管控一直不是很嚴(yán)，明明知道改變工藝、違規(guī)采購的存在，但是卻沒有有效的管理。雖然隨著醫(yī)藥市場的發(fā)展，中藥市場近年來有所增長，但相對于西藥的迅速擴(kuò)張來看，中藥市場相當(dāng)于已經(jīng)萎縮了，再不出手就來不及了。”史立臣提出。

　　目前中藥行業(yè)的監(jiān)管體系中，農(nóng)業(yè)部、食藥監(jiān)總局、衛(wèi)計委、工商總局、公安部在中國中藥市場的監(jiān)管流程中都有一定的職責(zé)范圍，并在必要時候采取聯(lián)合執(zhí)法的監(jiān)管方式。不同的部門監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)，也涉及各個環(huán)節(jié)脫鉤的問題。

　　鄧勇提出，“這種監(jiān)管本身就是不合理的，中國目前中藥的生產(chǎn)、加工、銷售經(jīng)營存在一個九龍治水的問題。監(jiān)管應(yīng)當(dāng)是全程而具有連貫性的，而不是嚴(yán)打或者突擊式的”。

　　除了技術(shù)與標(biāo)準(zhǔn)方面的問題，懲罰力度不到位，也是業(yè)內(nèi)達(dá)成的普遍共識之一。

　　截至目前，對于此次“銀杏葉風(fēng)波”中的涉事企業(yè)并沒有看到公開的罰金措施。“地方政府把GMP認(rèn)證資格收回，過一陣子再還給你，這都是老問題了。如果結(jié)果最多是個產(chǎn)品召回，企業(yè)就不會真的有所忌憚。”史立臣說。

　　劉謙認(rèn)為，此次行業(yè)整治是否能夠?qū)崿F(xiàn)行業(yè)洗牌、規(guī)范行業(yè)秩序還不好說。

　　暴露行業(yè)亂象

　　處于監(jiān)管真空

　　植物提取物行業(yè)的痼疾也在此次事件中被暴露了出來。

　　“我們現(xiàn)在就是三不管行業(yè)，曾經(jīng)想主動登記備案，但在國內(nèi)卻找不到這樣的主管部門。”席峰(化名)是陜西省西安市一家出口植物提取物公司的銷售人員，“我們生產(chǎn)的天然植物提取物主要是出口到美國、歐洲，能夠明顯的感覺到國外的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)更嚴(yán)謹(jǐn)一些，我們既沒有法律，也沒有質(zhì)檢。”

　　“國家監(jiān)管政策的不健全，導(dǎo)致了市場比較混亂，一個企業(yè)違規(guī)出現(xiàn)問題，大家就都跟著受影響。”韓靜無奈地說。

　　中國醫(yī)保商會統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，在出口方面，2014年我國植物提取物出口17.78億美元，2013年這一數(shù)字尚為14.1億美元，同比增長26.1%。高速增長的植物提取市場背后，標(biāo)準(zhǔn)缺失之下的行業(yè)無序競爭正在呈急劇擴(kuò)大之勢。

　　“我國植物提取物產(chǎn)品80%用于出口，20%用于內(nèi)銷。按照國際慣例，出口產(chǎn)品是由進(jìn)口國負(fù)責(zé)檢測獲得準(zhǔn)入，出口國可以不檢測。我們國家為了確保出口產(chǎn)品的品種制定了商品法定檢驗?zāi)夸洠芏嘀参锾崛∥锂a(chǎn)品在這個目錄里，這些產(chǎn)品出口時需通過出入境檢驗檢疫局的商檢，不在目錄里的產(chǎn)品就沒有經(jīng)過任何檢驗就可以出口。不管是國內(nèi)商檢還是進(jìn)口國家的準(zhǔn)入檢驗，都需要依靠標(biāo)準(zhǔn)才能判斷商品是否合格，而恰恰是植物提取物產(chǎn)品缺少標(biāo)準(zhǔn)，因此檢驗是否合格的判定標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)常處于模糊狀態(tài)。”于志斌。

　　“以銀杏葉為例，其中最主要的成分就是黃酮和內(nèi)酯，而根據(jù)我們的技術(shù)手段，一方面可以人工合成，另一方面可以從銀杏樹皮中提煉出相同的物品，這在主要的效用上是沒有區(qū)別的。”韓靜認(rèn)為，藥用當(dāng)然是要格外謹(jǐn)慎的，在植物提取物方面的質(zhì)量把控是堅決不能放松的，但是在資格認(rèn)證方面可以考慮更加寬泛的體系，這樣才能使市場資源得到有效的配置。