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何為臨床療效“金標(biāo)準(zhǔn)”,“溶出”還是“BE”。

發(fā)布日期:2016-04-26   瀏覽次數(shù):3
核心提示: 中國醫(yī)藥化工網(wǎng)訊 《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見(征求意見稿)》規(guī)定:應(yīng)采用體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的方法進(jìn)行評
  中國醫(yī)藥化工網(wǎng)訊 
    《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見(征求意見稿)》規(guī)定:“應(yīng)采用體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的方法進(jìn)行評價(jià),允許企業(yè)采取體外溶出度試驗(yàn)的方法進(jìn)行評價(jià)。采用體外溶出度試驗(yàn)方法進(jìn)行評價(jià)的品種,以后還應(yīng)當(dāng)采取體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的方法進(jìn)行后續(xù)評價(jià)。”
 
  一時(shí)間業(yè)界出現(xiàn)了“溶出派”和“BE派”兩大陣營的對峙,“究竟誰才是臨床療效一致性的金標(biāo)準(zhǔn)”也引發(fā)了諸多探討。在4月21-22日召開的第六屆亞洲仿制藥國際峰會(huì)上,多位業(yè)內(nèi)專家就如何正確看待體外溶出與BE試驗(yàn)給出了各自的答案。
 
  溶出試驗(yàn)還是BE試驗(yàn)
 
  目前,國際上多采用BE試驗(yàn)作為仿制藥物上市的批準(zhǔn)證據(jù)。盡管體外溶出試驗(yàn)具有操作方便快捷、花費(fèi)少、重現(xiàn)性好等優(yōu)點(diǎn),并且具備潛在的BE試驗(yàn)預(yù)測力,但其并不一定能真實(shí)反映體內(nèi)生物等效性。
 
  多位與會(huì)專家均表示,進(jìn)行體外溶出試驗(yàn)最重要的目的在于提高體內(nèi)BE試驗(yàn)的成功率。體外溶出一致,體內(nèi)生物等效的概率會(huì)大大提高;體外溶出不一致,也可能會(huì)出現(xiàn)體內(nèi)生物等效的情況。在對藥物體內(nèi)吸收機(jī)理足夠了解的條件下,企業(yè)也可以在體外溶出不一致的情況下進(jìn)入BE試驗(yàn),最理想的情況是在進(jìn)入BE試驗(yàn)之前就確保體外多條溶出曲線做到一致。
 
   “四個(gè)溶出介質(zhì)中,兩個(gè)一致兩個(gè)不一致,關(guān)鍵在于判斷哪條溶出曲線更有預(yù)測力,具有什么樣的生理含義。”中國藥科大學(xué)教授楊勁認(rèn)為,如果企業(yè)竭盡全力后發(fā)現(xiàn)溶出曲線依然存在不確定性,可以考慮進(jìn)入BE試驗(yàn)。他強(qiáng)調(diào),體外溶出只是人體生物等效的指標(biāo)之一,每一種檢測方法各有利弊,很難用單一的檢測方法解決所有的問題,企業(yè)要善于利用各種工具組合起來解決不同的問題。
 
  越洋醫(yī)藥開發(fā)有限公司董事長聞曉光表示:“不要機(jī)械地理解為四條曲線,做得越多,進(jìn)入BE試驗(yàn)的時(shí)候心里越有底,我鼓勵(lì)企業(yè)嘗試在各個(gè)介質(zhì)條件下進(jìn)行溶出試驗(yàn),這是為我們自己好。”
 
  此外,楊勁還提示,要特別關(guān)注藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)、最大血藥濃度(Cmax)、達(dá)峰時(shí)間(Tmax)等關(guān)鍵指標(biāo)的變異值,估算試驗(yàn)的偶然變異和制劑間的差異,有助于確定正式試驗(yàn)的樣本例數(shù),以便企業(yè)判斷BE試驗(yàn)的相關(guān)預(yù)算。
 
  BE試驗(yàn)豁免有難度
 
   “仿制藥和原研藥在原料輔料、處方工藝方面的差異,設(shè)計(jì)不合理,試驗(yàn)執(zhí)行等多種因素都可能造成BE試驗(yàn)失敗。”對此,楊勁建議企業(yè)多討論、多交流,試驗(yàn)前要對暴露水平影響敏感因素進(jìn)行預(yù)估和控制,預(yù)先演練試驗(yàn)過程,從而更好地磨合研究隊(duì)伍,“依據(jù)預(yù)BE試驗(yàn)結(jié)果,對比原研藥和仿制藥的體外釋放特點(diǎn)和體內(nèi)藥時(shí)曲線特點(diǎn),理解藥物吸收機(jī)理,明確限速步驟,同時(shí)對體內(nèi)AUC、峰濃度、變異等影響分開討論,進(jìn)一步優(yōu)化處方工藝。”
 
  然而,無論從時(shí)間上還是資金上來看,BE試驗(yàn)都為企業(yè)帶來了不小的壓力。CFDA于4月8日下發(fā)的《人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則(征求意見稿)》規(guī)定,符合豁免生物等效性試驗(yàn)原則的品種,允許采取體外溶出度方法進(jìn)行一致性評價(jià),具體品種名單由CFDA另行公布。
 
   “這提示我們,有些藥物是否可以通過體外足夠多的試驗(yàn)盡量減少體內(nèi)試驗(yàn),達(dá)到豁免標(biāo)準(zhǔn)?”中山大學(xué)藥物制劑工程研究中心主任吳傳斌教授建議, 采取BCS1類藥物首選申請BE豁免的策略,BCS3類藥物在做好體外一致的情況下,特別是15min溶出大于85%的品種,應(yīng)爭取做到BE試驗(yàn)十拿九穩(wěn)。
 
  不過,華力康生物科技有限公司執(zhí)行董事兼首席科學(xué)官王澤人博士提出了疑問,“基于BCS1類的生物豁免需要滿足三個(gè)條件,高溶解性和快速溶出相對較容易證明,關(guān)鍵是高滲透性,如果申報(bào)資料的英文說明書或者FDA生物等效性指導(dǎo)原則上標(biāo)明該藥物的絕對生物利用度是100%,是否還需要每家企業(yè)做滲透性驗(yàn)證試驗(yàn)?”
 
  據(jù)一位熟悉國外仿制藥研發(fā)的業(yè)內(nèi)人士介紹,測定藥物滲透性的試驗(yàn)難度很大,不容易找到具備相關(guān)儀器和技術(shù)的實(shí)驗(yàn)室,并且花費(fèi)的成本與BE試驗(yàn)相差無幾。“雖然FDA在2015年5月把生物等效豁免拓展至BCS3類藥物,看上去口子更寬了,但借鑒其申請及批準(zhǔn)BE試驗(yàn)豁免藥物的實(shí)際經(jīng)驗(yàn),國內(nèi)BE試驗(yàn)豁免落地還是存在一定的難度。”
 
  評估風(fēng)險(xiǎn)很關(guān)鍵
 
  在北京金城海創(chuàng)生物科技有限公司CEO王海盛看來,不同品種本身的特性也為BE試驗(yàn)的成功與否帶來了不確定性,比如有些品種只要能夠控制批次之間的差異,通過BE試驗(yàn)的概率就很高;有些品種即使能夠保證體外溶出一致,BE試驗(yàn)仍然存在很高的失敗風(fēng)險(xiǎn),所以企業(yè)應(yīng)當(dāng)首先考慮參比制劑確定、BE試驗(yàn)成功率較高的品種。“希望國內(nèi)企業(yè)一方面可以積極主動(dòng)參與一致性評價(jià),另一方面借助行業(yè)協(xié)會(huì)的力量抱團(tuán)形成統(tǒng)一的聲音,解決進(jìn)口替代和醫(yī)保支付可及性的問題。”
 
  據(jù)了解,在四條溶出曲線一致的情況下,美國市場一次性通過BE試驗(yàn)的成功率在50%左右,如果前期進(jìn)行的預(yù)BE試驗(yàn)?zāi)軌蛉〉贸晒?,正式BE試驗(yàn)成功率可以提高到80%。
 
  有專家指出,即使把原研藥與原研藥進(jìn)行比較,也會(huì)存在一定概率等效藥品不等效的現(xiàn)象。為了避免這種情況,建議企業(yè)依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)高低做好頂層設(shè)計(jì),明確執(zhí)行路徑和關(guān)鍵步驟。“以往100%通過BE試驗(yàn)的現(xiàn)象不復(fù)存在了,企業(yè)要做好有可能會(huì)失敗的心理準(zhǔn)備。”
 
關(guān)鍵詞: 臨床療效
 
 
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