化學(xué)藥品注冊分類申報全面進(jìn)入CTD時代

 

　　剛剛于5月4日出臺的化學(xué)藥品注冊分類申報資料標(biāo)準(zhǔn)，讓業(yè)界經(jīng)歷了大約半年的等待。2016年3月4日，CFDA發(fā)布《關(guān)于化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案的公告》（2016年第51號）。根據(jù)公告，化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案自公告發(fā)布之日即3月4日起實施。但是，該改革方案并沒有包括申報資料要求等細(xì)節(jié)執(zhí)行內(nèi)容。

 

　　直到5月4日，《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告》（2016年第80號）發(fā)布。近半年的等待終于結(jié)束。

 

　　在這半年的等待中，化學(xué)新藥1類由于法規(guī)的變化并不是非常大，而且資料仍然可以增補(bǔ)，因此相關(guān)的申報數(shù)量變化不大；變化最大的是化學(xué)藥3.1類、5類和6類的申報。根據(jù)咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.2,2016年才申報的化學(xué)藥3.1類受理號僅18個，6類的僅4個，5類的才2個。

 

　　化學(xué)藥品注冊分類申報資料標(biāo)準(zhǔn)的出臺，注冊申報的低迷狀態(tài)將有望改變，但由于試驗和資料的準(zhǔn)備需要一定的時間，預(yù)計這個狀態(tài)的改變最快也要今年年終才能出現(xiàn)。申報受理號數(shù)減少，將有利于總局解決藥品注冊申請積壓問題。

 

 

　　與化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案（征求意見稿）中是根據(jù)新注冊分類每一類別都分別制作申報資料要求不同，化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求（試行）將申報資料分成兩類：“注冊分類1、2、3、5.1類”與“注冊分類4、5.2類”使用兩種不同的申報資料。

 

　　這兩類的區(qū)別主要在于臨床試驗方面，“注冊分類4、5.2類”更注重的是生物等效性試驗方面的報告。

 

　　值得注意的是，試行方案提出注冊分類3類的藥品可根據(jù)對臨床試驗文獻(xiàn)資料的評價情況，結(jié)合現(xiàn)行法規(guī)要求，具有良好臨床數(shù)據(jù)基礎(chǔ)的，臨床試驗計劃所需的數(shù)量可以適當(dāng)減少；但是，臨床試驗數(shù)據(jù)基礎(chǔ)薄弱或缺乏的，需要按照新藥技術(shù)要求，通過臨床試驗和/或非臨床試驗研究藥物的有效性和安全性等。對于注冊分類3類的口服固體制劑，臨床試驗申請前必須完成生物等效性研究。

 

 

　　無論是征求意見稿還是試行稿，CFDA都在推動通用技術(shù)文件（Common Technical document，簡稱CTD）格式電子文檔在化學(xué)藥品注冊申報的運(yùn)用。

 

　　CTD此前主要是用在仿制藥的藥學(xué)部分和生物等效性部分?，F(xiàn)在，無論是“注冊分類1、2、3、5.1類”，還是“注冊分類4、5.2類”，申報資料的藥學(xué)部分都要上CTD。“注冊分類4、5.2類”的生物等效性研究部分同樣要求CTD格式文檔。

 

 

　　在2007年版的《藥品注冊管理辦法》中，資料項目4“對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價”主要為申請人對主要研究結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，要求申請人從安全性、有效性、質(zhì)量可控性等方面對所申報品種進(jìn)行綜合評價。在征求意見稿中，此部分不做要求。

 

　　而在試行稿中，本部分對應(yīng)的為“自評估報告”，除了申請人對主要研究結(jié)果進(jìn)行的總結(jié)外，增加了申請人“判斷能否支持?jǐn)M進(jìn)行的臨床試驗或上市申請”部分。要求申請人建立科學(xué)委員會，對品種研發(fā)過程及結(jié)果等進(jìn)行全面審核，保障數(shù)據(jù)的科學(xué)性、完整性和真實性。此外，申請人還要提交研究資料相應(yīng)的自查報告。也就是說，這不僅僅是以前的“資料項目4”項目總結(jié)，還有帶有保證書意義的自我判斷，預(yù)計網(wǎng)傳的藥品注冊專員將要對此保證做擔(dān)保。

 

 

　　無論是2007年版的《藥品注冊管理辦法》，還是征求意見稿，都沒有“上市許可人信息”部分。而試行稿針對藥品上市許可持有人制度的試點(diǎn)區(qū)域，增設(shè)了項目5。

 

　　根據(jù)《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》，符合試點(diǎn)行政區(qū)域、試點(diǎn)品種范圍和申請人條件，申請成為藥品上市許可持有人的申請人，要提交資質(zhì)證明性文件和藥品質(zhì)量安全責(zé)任承擔(dān)能力相關(guān)文件。無論是申請臨床試驗的科研人員還是申請藥品上市的藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)或科研人員，除了要提交相關(guān)的責(zé)任承諾書，還要提交與擔(dān)保人簽訂的擔(dān)保協(xié)議，或提交與保險機(jī)構(gòu)簽訂的保險合同。但是，目前保險機(jī)構(gòu)是否有相關(guān)險種仍存疑。

 

 

　　項目6原研藥品信息同樣是新增部分，沒有在此前的版本上看過，僅針對注冊分類2、3、5類。原研藥品的定義再一次重申，為“境內(nèi)外首個獲準(zhǔn)上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的藥品”。

 

　　除了提交藥品通用名稱、英文名稱、商品名、劑型、規(guī)格、包裝規(guī)格、持證公司及地址、生產(chǎn)廠及地址、首次上市國家及時間、其他上市國家、是否已進(jìn)口中國、進(jìn)口注冊證號、首次批準(zhǔn)的時間、注冊標(biāo)準(zhǔn)號、對照用原研藥品、產(chǎn)品批號、產(chǎn)品效期、貯存條件等信息之外，還要求以附件形式提供合法來源證明（購貨發(fā)票、贈送證明等）、實物照片、原研上市證明文件、說明書、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（如有，請?zhí)峁?、檢驗報告等。值得注意的是，“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”變成非硬性規(guī)定。

 

 

　　 “注冊分類1、2、3、5.1類”首次新增項目29“數(shù)據(jù)管理計劃、統(tǒng)計分析計劃”，項目33“臨床試驗數(shù)據(jù)庫電子文件（原始數(shù)據(jù)庫、衍生的分析數(shù)據(jù)庫及其變量說明文件）”和項目34“數(shù)據(jù)管理報告、統(tǒng)計分析報告”部分。這是CFDA首次將數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析在臨床試驗資料中占有那么高的比重。從臨床自查來看，試驗數(shù)據(jù)的真實性與完整性一再被強(qiáng)調(diào)。相關(guān)項目的增設(shè)可見CFDA對臨床數(shù)據(jù)分析的重視。

 

　　值得關(guān)注的是試行稿對數(shù)據(jù)管理計劃、統(tǒng)計分析計劃、臨床試驗數(shù)據(jù)庫電子文件、數(shù)據(jù)管理報告、統(tǒng)計分析報告有明確定義。原文如下：

 

　　數(shù)據(jù)管理計劃是指由臨床試驗的數(shù)據(jù)管理人員依據(jù)臨床試驗方案書寫的一份詳細(xì)、全面地規(guī)定并記錄臨床試驗的數(shù)據(jù)管理任務(wù)的獨(dú)立文件，內(nèi)容包括人員角色、工作內(nèi)容、操作規(guī)范等。

 

　　統(tǒng)計分析計劃是指包括試驗涉及的全部統(tǒng)計學(xué)考慮的一份獨(dú)立文件，應(yīng)比試驗方案中描述的分析要點(diǎn)具有更多技術(shù)細(xì)節(jié)，且具有實際的可操作性。

 

　　臨床試驗數(shù)據(jù)庫電子文件是指經(jīng)試驗相關(guān)人員盲態(tài)審核后鎖定的原始數(shù)據(jù)庫及數(shù)據(jù)庫所用變量代碼的說明，以及統(tǒng)計分析中衍生新建的分析數(shù)據(jù)庫及其所用變量代碼的說明。包括原始數(shù)據(jù)庫、衍生的分析數(shù)據(jù)庫及其變量說明文件。

 

　　數(shù)據(jù)管理報告是指臨床試驗結(jié)束后，由臨床試驗的數(shù)據(jù)管理人員撰寫的試驗數(shù)據(jù)管理全過程的工作總結(jié)，是數(shù)據(jù)管理執(zhí)行過程、操作規(guī)范及管理質(zhì)量的重要呈現(xiàn)形式。

 

　　統(tǒng)計分析報告是指根據(jù)統(tǒng)計分析計劃，對試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析后形成的總結(jié)報告。

 

 

　　國務(wù)院2015年8月18日《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》提及，“實行藥品與藥用包裝材料、藥用輔料關(guān)聯(lián)審批，將藥用包裝材料、藥用輔料單獨(dú)審批改為在審批藥品注冊申請時一并審評審批”。

 

　　2016年1月12日，CFDA發(fā)布《關(guān)于征求藥包材和藥用輔料關(guān)聯(lián)審評審批申報資料要求（征求意見稿）意見的公告》（2016年第3號），內(nèi)有直接接觸藥品的包裝系統(tǒng)和藥用輔料的資料要求，但并沒有提及相關(guān)申請流程如何一并審評審批。

 

　　而在試行稿中，“注冊分類1、2、3類證明性文件”和“注冊分類4類證明性文件”都要求直接接觸藥品的包裝材料和容器與輔料提供注冊證資質(zhì)和輔料的合法來源證明文件，輔料的合法來源文件是本次試行稿新增的內(nèi)容。試行稿并沒有看到包裝材料、藥用輔料關(guān)聯(lián)審評審批的具體條文，這說明藥包材和藥用輔料關(guān)聯(lián)審評審批制度的相關(guān)細(xì)則仍有待落實。