現(xiàn)代社會(huì)，每個(gè)人都生活中重重壓力之下，我們都深知“壓力山大”會(huì)損害身體健康，使炎癥性疾病“雪上加霜”。然而，壓力是如何降低機(jī)體對(duì)疾病的抵抗能力，造成疾病惡化的呢？壓力與炎癥又是什么關(guān)系呢？應(yīng)激環(huán)境下，體內(nèi)會(huì)分泌皮質(zhì)醇和腎上腺等激素，這些激素本應(yīng)減弱炎癥反應(yīng)，為何重壓之下，炎癥反而加重了呢？這些現(xiàn)象，科學(xué)家們?nèi)噪y以解釋。
6月30日，美國耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Andrew Wang課題組在《Cell》在線發(fā)表題為Origin and Function of Stress-Induced IL-6 in Murine Models的研究論文。研究揭示了小鼠在壓力條件下白介素6（IL-6）的起源與功能。研究發(fā)現(xiàn)在應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，棕色脂肪細(xì)胞產(chǎn)生大量IL-6引發(fā)炎癥，IL-6還與自身免疫性疾病、癌癥、肥胖癥、糖尿病、抑郁癥和焦慮癥有關(guān)。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.054
具體來說，為了研究應(yīng)激誘導(dǎo)的免疫介質(zhì)，作者使用小鼠應(yīng)激模型，篩選了循環(huán)中的32種炎性細(xì)D胞因子和趨化因子。結(jié)果表明 ，IL-6是誘導(dǎo)作用最強(qiáng)的細(xì)胞因子，且可介導(dǎo)持久的應(yīng)激生理效應(yīng)（圖D）。
IL-6由多種細(xì)胞類型產(chǎn)生，包括造血細(xì)胞、心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和脂肪細(xì)胞。那么壓力條件下，增加的IL-6是由何種細(xì)胞產(chǎn)生的呢？
為了確定IL-6的來源，作者利用IL-6缺陷鼠進(jìn)行混合骨髓嵌合體研究，發(fā)現(xiàn)應(yīng)激誘導(dǎo)的IL-6不是由輻射敏感細(xì)胞產(chǎn)生的。之后，作者使用出血模型對(duì)多種組織進(jìn)行IL-6誘導(dǎo)篩選，發(fā)現(xiàn)IL-6由棕色脂肪細(xì)胞分泌（圖D）。
棕色脂肪組織（BAT）在能量代謝和體溫調(diào)控中發(fā)揮重要作用，外周受交感神經(jīng)的直接支配。作者推測(cè)IL-6是通過β-腎上腺素能信號(hào)誘導(dǎo)的。為了測(cè)試應(yīng)激誘導(dǎo)的IL-6是否依賴交感神經(jīng)元，使用6-羥基多巴胺(6-OHDA)阻斷BAT交感神經(jīng)，而不影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。結(jié)果表明，6-OHDA處理后應(yīng)激誘導(dǎo)的IL-6顯著減弱 (圖D)，并且是β-腎上腺素能受體3（Adrb3）依賴性的(圖E)。
考慮到應(yīng)激時(shí)可以產(chǎn)生大量的IL-6，作者推測(cè)IL-6對(duì)應(yīng)激生理有協(xié)同作用。使用間接量熱法，作者檢測(cè)到阻斷IL-6信號(hào)，可使小鼠的總能量消耗顯著變化(圖A)。并且，IL-6在應(yīng)激過程中會(huì)誘導(dǎo)肝臟糖異生，從而增加體內(nèi)的葡萄糖的生成。
在隨后的實(shí)驗(yàn)中，作者發(fā)現(xiàn)， IL-6可增加內(nèi)毒素（LPS）炎癥模型鼠的死亡率，降低機(jī)體對(duì)LPS誘導(dǎo)的炎癥的適應(yīng)性。相反，通過藥物抑制IL-6，可以抑制小鼠的炎癥反應(yīng)，緩解抑郁癥狀等。
總的來說，該研究發(fā)現(xiàn)棕色脂肪接接受壓力信號(hào)后，會(huì)以Adrb3依賴性方式分泌大量的IL-6，IL-6可通過肝臟糖異生介導(dǎo)血糖升高，從而協(xié)助機(jī)體作出“戰(zhàn)斗或逃跑”反應(yīng)，但也還會(huì)帶來炎癥等后果。
棕色脂肪細(xì)胞不僅能“燃燒你的卡路里”， 發(fā)揮減肥的功效，還可以調(diào)節(jié)體溫。但在壓力環(huán)境下，這種脂肪細(xì)胞也能加劇機(jī)體炎癥。針對(duì)棕色脂肪細(xì)胞和IL-6的藥物，將有助于提高我們承受壓力的能力和多種疾病的治療。
參考資料：
[1] Origin and Function of Stress-Induced IL-6 in Murine Models
110102000668（1）號(hào)