《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》
起草說明
一、背景和目的
2017年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了“細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)”，對細(xì)胞治療產(chǎn)品按照藥品管理相關(guān)法規(guī)進行研發(fā)時的技術(shù)要求進行了總體闡述。該指導(dǎo)原則發(fā)布以來，我國細(xì)胞治療產(chǎn)品的研發(fā)和注冊申報數(shù)量明顯增加，特別是免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品。
免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的細(xì)胞來源、類型、體外操作等方面異質(zhì)性較大，治療原理和體內(nèi)作用等相較傳統(tǒng)藥物更加復(fù)雜。因此，在上述指導(dǎo)原則的框架下，有必要進一步細(xì)化免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品開展臨床試驗的技術(shù)建議，以便為藥品研發(fā)注冊申請人及開展藥物臨床試驗的研究者提供更具針對性的建議和指南。
2019年4月，國家藥監(jiān)局啟動了中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計劃，藥審中心負(fù)責(zé)實施的“細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品技術(shù)評價與監(jiān)管體系研究”納入首批研究項目，其中，《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》是構(gòu)建免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品技術(shù)評價體系的重要內(nèi)容，有助于引導(dǎo)免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗的規(guī)范開展。
二、起草過程
本指導(dǎo)原則由生物制品臨床部牽頭起草，“細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品技術(shù)評價與監(jiān)管體系研究”項目合作單位參與修訂。本項工作自2020年1月啟動，2020年4月形成初稿，經(jīng)藥審中心內(nèi)部征求意見，技術(shù)委員會審核，形成征求意見稿。
三、主要內(nèi)容與說明
本指導(dǎo)原則介紹了免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品在開展臨床試驗時的一般考慮及個體化治療產(chǎn)品的特殊考慮，對免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品開展探索性臨床試驗和確證性臨床試驗的研究目標(biāo)、研究方法和評價方式等進行了闡述，并提出免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品長期隨訪的相關(guān)要求。
本指導(dǎo)原則的內(nèi)容適用于按照藥品管理相關(guān)法規(guī)進行研發(fā)和注冊申報的細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品，旨在為該類產(chǎn)品開展臨床試驗的總體規(guī)劃、設(shè)計、實施和試驗數(shù)據(jù)分析等方面提供必要的技術(shù)指導(dǎo)，以減少受試者參加臨床試驗的風(fēng)險，并規(guī)范對細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品的安全性和有效性的評價方法。
部分免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品兼具細(xì)胞治療和基因治療產(chǎn)品的特性。本指導(dǎo)原則的目的不是對其監(jiān)管屬性或分類的認(rèn)定，而是基于現(xiàn)有認(rèn)識，對細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品開展臨床試驗時若干技術(shù)問題的建議和推薦，內(nèi)容不具有強制性，隨著研究和認(rèn)識的深入，原則內(nèi)容將繼續(xù)修訂和完善。鼓勵申辦者與藥品審評中心就試驗方案的具體設(shè)計和細(xì)節(jié)進行溝通。
免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則
（征求意見稿）
一、概述
（一）前言
（二）目的和適用范圍
（三）免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的特性
二、臨床試驗設(shè)計
（一）一般考慮
研究人群
受試者者保護和臨床安全性
個體化治療產(chǎn)品的特殊考慮
（二）探索性臨床試驗
探索性試驗的目的
劑量探索和劑量遞增
對照設(shè)計
給藥間隔
藥代動力學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD）研究
（三）確證性臨床試驗
對照和設(shè)盲
療效和安全性
三、臨床試驗結(jié)束后研究
（一）臨床試驗受試者的長期隨訪
（二）上市后研究或監(jiān)測
一、概述
（一）前言
2017年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，對細(xì)胞治療產(chǎn)品按照藥品管理相關(guān)法規(guī)進行研發(fā)時的技術(shù)要求進行了總體闡述。該指導(dǎo)原則發(fā)布以來，我國細(xì)胞治療產(chǎn)品的研發(fā)和注冊申報數(shù)量明顯增加，特別是免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品。
免疫細(xì)胞治療是利用人體自身或供者來源的免疫細(xì)胞，經(jīng)過體外培養(yǎng)擴增或活化，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，激發(fā)或增強機體的免疫功能，從而清除腫瘤細(xì)胞、病原體或病毒感染等異常細(xì)胞的治療方法，包括過繼性細(xì)胞治療（adoptive cell therapy，ACT），治療性疫苗等。根據(jù)作用機制的不同，目前的細(xì)胞免疫治療研究熱點類型主要包括：腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor-infiltratinglymphocytes, TILs）、嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor modified T cells，CAR-T）以及T細(xì)胞受體嵌合T細(xì)胞（T-cellreceptor-engineered T cells，TCR-T）等，此外，還存在基于自然殺傷細(xì)胞（natural killer cells，NK）或樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）等其它免疫細(xì)胞的治療方法，如細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine-induced killercells, CIK）等。
當(dāng)免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品進入臨床試驗時，應(yīng)遵循《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）、國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）E6等一般性原則要求。同時，免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的細(xì)胞來源、類型、體外操作等方面異質(zhì)性較大，治療原理和體內(nèi)作用等相較傳統(tǒng)藥物更加復(fù)雜。為了獲得預(yù)期治療效果，免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品可能需要通過特定的手術(shù)措施、給藥方法或聯(lián)合治療策略來進行給藥。嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的臨床試驗對保障受試者安全、產(chǎn)生可靠的臨床試驗數(shù)據(jù)至關(guān)重要，鑒于免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品特殊的生物學(xué)特性，在臨床試驗研究中，需要采取不同于其他藥物的臨床試驗整體策略。因此，在上述指導(dǎo)原則的框架下，有必要進一步細(xì)化免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品開展臨床試驗的技術(shù)建議，以便為藥品研發(fā)注冊申請人（以下簡稱申請人）及開展藥物臨床試驗的研究者（以下簡稱研究者）提供更具針對性的建議和指南。
（二）目的和適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于按照藥品管理相關(guān)法規(guī)進行研發(fā)和注冊申報的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，旨在為該類產(chǎn)品開展臨床試驗的總體規(guī)劃、試驗方案設(shè)計、試驗實施和數(shù)據(jù)分析等方面提供必要的技術(shù)指導(dǎo)，以最大程度地保障受試者參加臨床試驗的安全和合法權(quán)益，并規(guī)范對免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的安全性和有效性的評價方法。
對于經(jīng)過基因修飾的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品如CAR-T和TCR-T等，還兼具基因治療產(chǎn)品的特性。本指導(dǎo)原則的目的不是對其監(jiān)管屬性或分類進行認(rèn)定，而是基于現(xiàn)有認(rèn)識，對免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品開展臨床試驗時若干技術(shù)問題的建議和推薦，內(nèi)容不具有強制性，隨著研究和認(rèn)識的深入，原則內(nèi)容將繼續(xù)修訂和完善。鼓勵申請人適時與藥品審評中心就具體試驗方案的設(shè)計、實施及結(jié)果等進行溝通。
（三）免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的特性
免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的特征與傳統(tǒng)藥品有顯著區(qū)別，例如：
起始原材料來源多樣（如自體來源、同種異體來源等）；采集（如血細(xì)胞單采）和制備工藝復(fù)雜（如細(xì)胞篩選和純化、抗原孵育、體外活化、基因修飾等）；生產(chǎn)失敗或延遲可能導(dǎo)致受試者無法按計劃接受治療；運輸和儲存條件要求高；自體來源的產(chǎn)品高度個體化，生產(chǎn)規(guī)模有限、質(zhì)量研究和質(zhì)量控制難度較大；往往需要伴隨用藥（如清淋預(yù)處理化療）等。
臨床前動物實驗數(shù)據(jù)外推存在局限性并受多種因素影響，如選擇的動物模型、給藥途徑、起始劑量、生物分布、免疫應(yīng)答、脫靶效應(yīng)以及致瘤性等；
不良反應(yīng)的發(fā)生率、持續(xù)時間和嚴(yán)重性、細(xì)胞在人體內(nèi)增殖存活和免疫原性的不確定性；
復(fù)制型病毒（RCR/RCL）、遺傳毒性、致瘤性的不確定性；
基于體內(nèi)長期存活和持久性作用，需要長期的療效和安全性隨訪；
不同類型免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品制備工藝的復(fù)雜程度、體內(nèi)生物學(xué)特性存在顯著差異，在臨床應(yīng)用中的安全性風(fēng)險也有明顯不同。非同源性異體使用、外源基因片段的導(dǎo)入、體外誘導(dǎo)分化、全身性作用等因素均可能影響細(xì)胞回輸后的生物學(xué)特性。復(fù)雜的體外操作、培養(yǎng)過程使用多種外源因子或試劑等均可能增加細(xì)胞質(zhì)量控制的難度，進而提高臨床應(yīng)用的安全性風(fēng)險。例如，CIK的制備工藝和外源性干預(yù)相對簡單，耐受性總體良好。相比之下，CAR-T細(xì)胞表達(dá)了外源性基因片段，體外操作的復(fù)雜性遠(yuǎn)高于DC-CIK，在明顯增強T細(xì)胞體內(nèi)殺傷特異性和活性的同時，細(xì)胞因子風(fēng)暴（cytokine release syndrome，CRS）、CAR-T細(xì)胞相關(guān)腦病綜合征（CAR‐relatedencephalopathy syndrome，CRES）或噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）等嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險也顯著提高。
免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的作用方式與其他類型藥品有明顯差異，因此，設(shè)計臨床試驗時需考慮這類產(chǎn)品的特點，并結(jié)合既往臨床經(jīng)驗和國內(nèi)外臨床研究進展，及時完善試驗設(shè)計和風(fēng)險控制方案。
二、臨床試驗設(shè)計
（一）一般考慮
1、研究人群
選擇臨床試驗的受試人群應(yīng)充分考慮預(yù)期獲益和潛在風(fēng)險，在不同的臨床研究階段，應(yīng)利用可獲得的研究證據(jù)分析受試者的獲益-風(fēng)險預(yù)期。在免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的早期臨床試驗中，可依據(jù)作用機制、臨床前研究數(shù)據(jù)及既往人體研究和應(yīng)用經(jīng)驗等估計潛在獲益或風(fēng)險，臨床前研究選擇的動物模型應(yīng)可以向人體進行有意義的、可預(yù)測的外推。除了潛在獲益和風(fēng)險的評估，試驗數(shù)據(jù)的可評價性也是選擇研究人群的重要考量。
（1）健康志愿者
免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品在體內(nèi)的存活和作用持續(xù)時間較長，長期安全性風(fēng)險尚不明確，且細(xì)胞采集和產(chǎn)品給藥往往需要有創(chuàng)操作，可能增加受試者的安全性風(fēng)險，因此，免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的臨床試驗通常不考慮在健康志愿者中進行。
（2）疾病分期或嚴(yán)重程度
選擇免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗的受試人群時，疾病分期或嚴(yán)重程度是最重要的考慮要素之一。考慮到疾病嚴(yán)重程度更重或更晚期的受試者可能更能夠承受細(xì)胞免疫治療的風(fēng)險，或者其病情更能支持承擔(dān)風(fēng)險的合理性。因此，申請人經(jīng)常將早期試驗的入組受試者限制在疾病嚴(yán)重程度更重或分期更晚的受試者中。但在某些情況下，選擇疾病分期較早或嚴(yán)重程度更輕的受試者可能更適當(dāng)。例如，當(dāng)出現(xiàn)療效的時間與細(xì)胞輸注時間之間的間隔較長時，選擇晚期或病情嚴(yán)重的受試者可能不利于有效性的觀察，在不顯著增加受試者的安全性風(fēng)險的情況下，申請人會考慮在較早期或病情更輕的受試者中進行臨床試驗。
病情進展迅速的晚期或病情嚴(yán)重的受試者可能無法采集到合格的制備原材料、或無法制備出符合標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞產(chǎn)品、或無法等待免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)時間（通常需要數(shù)周），或無法耐受生產(chǎn)或給藥所需進行的有創(chuàng)操作（如血細(xì)胞單采）或合并用藥（如清淋預(yù)處理）。因此，在決定臨床試驗中研究的疾病嚴(yán)重程度之前，必須先考慮對受試者所造成風(fēng)險的預(yù)期性質(zhì)和嚴(yán)重程度，以及這些風(fēng)險在不同分期或嚴(yán)重程度疾病中的影響。
此外，在選擇研究人群時，還應(yīng)考慮試驗結(jié)果的可評價性。病情復(fù)雜的受試者可能存在干擾結(jié)果分析的不良事件，或正在接受基礎(chǔ)疾病相關(guān)的伴隨治療，這可能導(dǎo)致安全性或有效性數(shù)據(jù)難以解讀。如果最終目標(biāo)人群是病情較輕的患者，在患有重度或晚期疾病的受試者中進行試驗時，可能無法獲得足以滿足獲益-風(fēng)險評價所需的安全性及有效性信息。
因此，在免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的臨床試驗中，選擇納入特定疾病研究的適當(dāng)受試者時，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品作用特點、疾病嚴(yán)重性和病情進展等多個因素綜合考慮。
（3）兒童及青少年受試者
對于納入兒童及青少年受試者的臨床試驗，在開展試驗前，應(yīng)盡量獲得來自成人受試者的安全性和耐受性數(shù)據(jù)。如果申請人擬在無成人安全性或療效研究的情況下進行兒童試驗，應(yīng)提供不首先開展成人研究的依據(jù)。
（4）其他考慮
對于某些特定產(chǎn)品類型，在選擇受試者人群時還存在其他方面的考慮。例如，對于癌癥疫苗，可能必須識別腫瘤表達(dá)某種特定靶抗原的受試者。對于經(jīng)過基因修飾的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，對載體或外源基因表達(dá)產(chǎn)物的既存抗體可能影響產(chǎn)品的安全性或有效性；因此，早期臨床試驗中應(yīng)對存在這類抗體的受試者的安全性和有效性進行分析，為后期臨床試驗受試者的選擇提供參考。
對于安全性風(fēng)險較高的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，一般不考慮納入孕婦或準(zhǔn)備妊娠的育齡期受試者。受試者在臨床試驗期間應(yīng)采取必要的避孕措施。此外，某些特定免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的表面標(biāo)志物可能與受試者體內(nèi)的異常組織或細(xì)胞具有一定程度的相似性（例如，正常T細(xì)胞與起源于胸腺或具有T細(xì)胞表面標(biāo)志物的惡性腫瘤細(xì)胞），如果采集外周血細(xì)胞時混有異常細(xì)胞，且生產(chǎn)過程無法分離，則可能影響產(chǎn)品的安全性和有效性，因此，在該類臨床試驗中，應(yīng)考慮排除異常細(xì)胞累及外周血或骨髓的受試者。
2、受試者者保護和臨床安全性
（1）受試者篩查
部分免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的臨床試驗存在顯著風(fēng)險，且潛在獲益的不確定。因此，這類產(chǎn)品的臨床試驗往往僅入組對現(xiàn)有治療手段缺乏應(yīng)答或沒有其他治療方法可供選擇的受試者。對于這類臨床試驗的設(shè)計，應(yīng)制定相應(yīng)操作程序，確保每例受試者在篩查時經(jīng)過充分評估，并符合臨床試驗的入組標(biāo)準(zhǔn)，試驗設(shè)計中應(yīng)包括這些評估措施的具體信息。
在某些免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的臨床試驗中，受試者入組時可能正在接受針對適應(yīng)癥或其他疾病的治療。如果受試者在臨床試驗期間需要暫停現(xiàn)有治療、或改變現(xiàn)有治療藥物的劑量或給藥頻率，申請人應(yīng)謹(jǐn)慎評估暫?；蚋淖儸F(xiàn)有治療可能導(dǎo)致受試者病情進展的風(fēng)險，以及試驗產(chǎn)品預(yù)期產(chǎn)生的臨床獲益。只有預(yù)期臨床獲益顯著高于暫?；蚋淖儸F(xiàn)有治療的疾病進展風(fēng)險時，才考慮采用該試驗方法，同時有必要制定詳細(xì)的補救治療方案，避免延誤或加重受試者的病情。
（2）不良反應(yīng)處理
免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的臨床安全性受細(xì)胞類型、作用活性、靶抗原選擇、是否經(jīng)過基因修飾等多重因素影響，不良反應(yīng)的發(fā)生時間和嚴(yán)重性也與細(xì)胞在體內(nèi)的存活、增殖和分布等特征密切相關(guān)。在臨床試驗方案中需根據(jù)產(chǎn)品特點，針對臨床試驗中可能出現(xiàn)的安全性風(fēng)險，制定全面、可操作的風(fēng)險控制方案，對具體風(fēng)險的預(yù)防、識別、診斷、處理和預(yù)后隨訪等進行詳細(xì)描述。
細(xì)胞免疫療法正處于快速發(fā)展期，對于其安全性風(fēng)險的認(rèn)識和處置能力也在不斷完善，建議申請人及時參考國內(nèi)外最新的臨床共識或重要研究，以及時更新完善其風(fēng)險控制措施，提高試驗方案的科學(xué)性和合理性。例如，國內(nèi)外研究者對CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)的常見不良反應(yīng)，如CRS、CRES或HLH等積累了較豐富的臨床經(jīng)驗，其分級和處置方法也在國內(nèi)外研究者中達(dá)成很多共識，對于有效控制臨床試驗中的安全性風(fēng)險有重要的借鑒價值。
（3）研究者培訓(xùn)和程序記錄
有些細(xì)胞免疫治療有較高的安全性風(fēng)險，研究者的臨床經(jīng)驗和技能水平對及時發(fā)現(xiàn)和處理不良事件起關(guān)鍵作用，并可能需要重癥監(jiān)護等相關(guān)科室的配合支持。對于涉及復(fù)雜給藥程序或需經(jīng)特殊培訓(xùn)的遞送方式，如瘤內(nèi)或局部給藥，操作人員的技能水平也可能影響產(chǎn)品的安全性和療效。
當(dāng)研究者和操作人員的臨床經(jīng)驗和技能可能影響產(chǎn)品的安全性和有效性時，申請人應(yīng)對研究者和操作人員培訓(xùn)、研究或熟練度水平規(guī)定最低要求。某些情況下（例如多中心臨床試驗），對操作人員進行特定給藥及治療程序的培訓(xùn)可能降低給藥或治療過程的變異，有助于研究結(jié)果的解讀。詳細(xì)的書面標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）也可能有助于確保產(chǎn)品給藥的安全性和一致性。仔細(xì)記錄給藥過程和后續(xù)觀察有助于識別研究者和操作人員對方案的依從性，還有助于分析操作或治療差異與臨床結(jié)局之間的相關(guān)性，并識別可能的操作或治療優(yōu)化。
（4）試驗停止規(guī)則
由于免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗中的不良反應(yīng)發(fā)生率或嚴(yán)重程度存在很大的不確定性，這些產(chǎn)品的試驗方案應(yīng)包括試驗停止規(guī)則，以控制面臨風(fēng)險的受試者人數(shù)及單個受試者面臨的風(fēng)險程度。試驗停止規(guī)則通常規(guī)定事件（如嚴(yán)重不良事件或死亡）的嚴(yán)重性或發(fā)生頻率，達(dá)到后將暫停入組和給藥，直至情況得到評估?；谠u估結(jié)果，可能需要修訂臨床研究方案以降低受試者的安全風(fēng)險。修訂內(nèi)容可能包括入組標(biāo)準(zhǔn)的變化（例如排除出現(xiàn)特定不良事件風(fēng)險較高的受試者），或者劑量降低、產(chǎn)品制備或給藥方式的調(diào)整、或監(jiān)測方案的改進等。在研究方案進行調(diào)整改進以后，可能能夠在確保安全性的前提下恢復(fù)試驗。
因此，試驗停止規(guī)則不一定終止試驗。合理設(shè)計的停止規(guī)則允許申請人和研究者評估和解決在試驗過程中識別的風(fēng)險，確保受試者風(fēng)險維持在合理水平。
3、個體化治療產(chǎn)品的特殊考慮
很多免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品為自體來源或同種異體來源，生產(chǎn)過程高度個體化，需要為每例受試者單獨生產(chǎn)，生產(chǎn)過程可能需要數(shù)周時間。受試者在首次采集組織或細(xì)胞時符合研究入組標(biāo)準(zhǔn)，但在計劃的給藥時間可能不再符合這些標(biāo)準(zhǔn)。例如，受試者的病情可能在產(chǎn)品制備期間惡化，導(dǎo)致無法耐受試驗程序或預(yù)計存活時間不超過研究持續(xù)時間。入組標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)考慮這類因素，降低受試者無法按計劃接受細(xì)胞回輸?shù)目赡苄裕⒅贫ㄊ茉囌呓邮墚a(chǎn)品輸注需滿足的條件。
如果產(chǎn)品生產(chǎn)出現(xiàn)問題，可能導(dǎo)致受試者失去治療機會。臨床試驗過程中出現(xiàn)生產(chǎn)失敗時，深入分析失敗原因及導(dǎo)致失敗的受試者因素非常重要，這些分析可能有助于改善后續(xù)試驗的受試者篩選標(biāo)準(zhǔn)，降低生產(chǎn)失敗概率。應(yīng)針對生產(chǎn)失敗制定補救治療方案，改進后續(xù)臨床試驗設(shè)計。為了降低生產(chǎn)問題對受試者造成的影響，在確定免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品可用之前，不應(yīng)對受試者進行高風(fēng)險的回輸前處理（例如，清淋預(yù)處理）。
研究方案還應(yīng)明確規(guī)定，對于生產(chǎn)失敗無法按計劃給藥的受試者，是否再次嘗試生產(chǎn)和治療，以及是否將增加入組，以替換未接受治療的受試者。不能按計劃治療是臨床試驗可行性評估的一部分，也可能是一個重要的試驗終點，應(yīng)制定計劃統(tǒng)計未能治療的受試者比例，分析未能進行產(chǎn)品給藥的原因，并評估未能給藥對受試者造成的后果。
如果臨床試驗過程中出現(xiàn)生產(chǎn)放行或運輸?shù)拳h(huán)節(jié)出現(xiàn)問題導(dǎo)致的不良事件，申請人應(yīng)及時停止臨床試驗，完善或改進生產(chǎn)、質(zhì)檢、運輸以及回輸前檢驗等操作程序，在改進措施未得到充分驗證前，不應(yīng)恢復(fù)開展臨床試驗，以保障受試者參加臨床試驗的安全性。
（二）探索性臨床試驗
1、探索性試驗的目的
（1）安全性和耐受性
早期探索性試驗，尤其是首次人體試驗，主要目的是安全性和耐受性。安全性評估包括對潛在不良反應(yīng)性質(zhì)和發(fā)生率的評估及其與劑量之間關(guān)系的估計。免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的探索性試驗設(shè)計，通常還會考慮不同于其他藥品的臨床安全性問題（例如長期或遲發(fā)性不良反應(yīng)，外源基因隨機整合到細(xì)胞基因組形成插入突變，導(dǎo)致成瘤性和惡性轉(zhuǎn)化等）。
最大耐受劑量（maximum tolerance dose, MTD）通常通過劑量遞增設(shè)計實現(xiàn)。細(xì)胞治療產(chǎn)品可接受的毒性或不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，會基于疾病的嚴(yán)重性和獲益風(fēng)險預(yù)期進行判斷，申請人應(yīng)在研究方案中明確探索方法。
對于免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，可以通過劑量探索確定其生物學(xué)活性范圍或最佳有效劑量，如果在較低劑量水平可以觀察到穩(wěn)定的生物學(xué)活性或臨床獲益，申請人可能不必要確定MTD。此外，很多免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品受生產(chǎn)及運輸?shù)葘嶋H情況的限制，僅能達(dá)到特定的暴露量范圍，臨床試驗中可能只能觀察部分劑量水平的安全性特征，而無法確定MTD。
但須認(rèn)識到，早期研究往往難以準(zhǔn)確估計產(chǎn)品的有效推薦劑量，申請人需仔細(xì)評估早期研究未能確定MTD對后續(xù)試驗的影響。原則上確證性臨床試驗劑量不應(yīng)超出探索性研究的劑量范圍。
（2）可行性評估
很多免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)節(jié)和給藥過程需要專門的設(shè)備和操作程序，產(chǎn)品的保存、轉(zhuǎn)運和使用過程也與其他藥物有顯著差別，需要通過早期研究評估各生產(chǎn)和給藥程序的可行性，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品供應(yīng)和保障程序中存在的問題。
（3）體內(nèi)活性評估
探索性試驗的一個常見次要目的是對產(chǎn)品活性進行初步評估，例如，細(xì)胞在體內(nèi)的增殖存活和生物分布、藥效學(xué)活性、腫瘤緩解或其他類型的臨床改善等，用以改善后續(xù)臨床研究計劃。
2、劑量探索和劑量遞增
（1）起始劑量的估算
首次人體試驗的起始劑量，通?；诜桥R床安全性研究結(jié)果。與小分子或生物大分子藥物相比，免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的非臨床研究方法受到多種因素影響，例如動物模型的選擇、免疫應(yīng)答的種屬差異等，對人體安全起始劑量的預(yù)測可能不如其他藥物精確。如果有可用的動物實驗或體外數(shù)據(jù)，可能有助于判斷起始細(xì)胞劑量的風(fēng)險水平。
如果有同類或相關(guān)產(chǎn)品的既往臨床經(jīng)驗（即使采用不同給藥途徑或不同適應(yīng)癥），也有助于預(yù)測臨床起始劑量。
（2）免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的劑量描述
很多免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的細(xì)胞組成并非均一，往往包含多種類型的細(xì)胞，起主要治療作用的可能是其中一種細(xì)胞類型，但不良反應(yīng)可能受同一產(chǎn)品中其它類型細(xì)胞的影響。在描述免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的劑量時，需要考慮產(chǎn)品的特定屬性，例如細(xì)胞類型和來源（自體與同種異體來源等）、轉(zhuǎn)導(dǎo)效率、單個細(xì)胞的載體平均拷貝數(shù)和細(xì)胞活力、效價和生物學(xué)活性等。
在尚無法明確不同細(xì)胞亞群對活性作用或不良反應(yīng)的影響時，明確終產(chǎn)品中的細(xì)胞亞群和所占比例，并比較不同細(xì)胞亞群對臨床結(jié)局的影響，可能有助于識別與產(chǎn)品安全性和有效性最相關(guān)的細(xì)胞亞群。當(dāng)產(chǎn)品預(yù)期的活性成分可以明確時，申請人往往選擇最能代表預(yù)期活性的特定細(xì)胞亞群來描述產(chǎn)品劑量，例如，很多導(dǎo)入外源基因的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品中的載體陽性細(xì)胞數(shù)。在這種情況下，申請人還應(yīng)描述載體陽性細(xì)胞數(shù)與其它細(xì)胞成分的比例，并分析轉(zhuǎn)導(dǎo)效率對患者安全性及有效性的影響。
（3）劑量遞增
在惡性腫瘤患者中開展早期探索性臨床試驗時，申請人經(jīng)常選擇3+3的群組設(shè)計，并以半對數(shù)增幅（約3倍）進行劑量遞增。對于首次開展人體臨床研究的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，在選擇劑量探索試驗的劑量增幅時，還應(yīng)考慮非臨床研究及類似產(chǎn)品的臨床經(jīng)驗中劑量變化對受試者安全性和有效性的影響。在開展除惡性腫瘤外其他適應(yīng)癥的臨床研究時，每一劑量水平的受試者數(shù)量還應(yīng)考慮不同適應(yīng)癥人群對風(fēng)險的可接受程度，或者安全性的評價要求，可能需要通過更大的樣本量提供更充分的安全性信息。此外，其他研究目的，如耐受性、生產(chǎn)可行性和藥理學(xué)活性評估，也可能影響樣本量或劑量增幅的選擇。
免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品可能在受試者體內(nèi)長期存活，在對產(chǎn)品毒性和活性持續(xù)時間有初步了解之前，可能較難預(yù)測重復(fù)給藥的風(fēng)險。因此，很多首次用于人體的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品采用單次給藥方案。但是，對于某些產(chǎn)品如治療性細(xì)胞疫苗，當(dāng)已有研究證據(jù)提示安全性風(fēng)險較低且多次給藥可能增加活性時，在早期試驗中有可能采用多次給藥的方式。
3、對照設(shè)計
早期探索性臨床試驗以觀察安全性為主，對照設(shè)計的重要性不如確證性試驗，但如果合并用藥可能影響本品的不良反應(yīng)觀察，或者在早期探索性研究中初步觀察產(chǎn)品活性，申請人可能有必要設(shè)置對照。當(dāng)臨床上對疾病進程的認(rèn)識尚不充分，或入組受試者的疾病嚴(yán)重程度差異很大時，設(shè)置平行對照組對于評價試驗產(chǎn)品的安全性或活性更加重要。
如果需要設(shè)置對照，對照品的選擇可能考慮研究目的、疾病的進展程度和嚴(yán)重性、治療選擇等多重因素，例如，早期探索性研究采用安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)治療對照可能有助于評價試驗產(chǎn)品的安全性。
4、給藥間隔
對于首次在人體中開展臨床試驗（first in human, FIH）的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，采用受試者間隔給藥的方式，可以避免多個受試者同時暴露而出現(xiàn)預(yù)期外的安全性風(fēng)險。在FIH試驗中，對首例患者應(yīng)加強不良事件監(jiān)測，還要考慮遲發(fā)性不良事件。向同一劑量組內(nèi)下一例受試者或下一個劑量組受試者給藥前，應(yīng)規(guī)定一定的隨訪間隔，以觀察急性和亞急性不良事件。間隔期的選擇一般基于非臨床研究中急性或亞急性毒性的發(fā)生情況，細(xì)胞在體內(nèi)的活性持續(xù)時間和/或既往類似產(chǎn)品在人體中的應(yīng)用經(jīng)驗。
5、藥代動力學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD）研究
免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的藥代動力學(xué)特點與傳統(tǒng)的小分子或生物大分子藥物有明顯差異，可能無法進行吸收、分布、代謝和排泄（ADME）等傳統(tǒng)藥代動力學(xué)評估。由于檢測技術(shù)的快速發(fā)展，申請人應(yīng)利用科學(xué)合理的藥代動力學(xué)評估方法，監(jiān)測細(xì)胞活力、增殖/分化、致瘤性、免疫原性、體內(nèi)分布、異位灶、組織嗜性/遷移以及細(xì)胞/產(chǎn)品預(yù)期存活期內(nèi)的功能等特性。如果一種方法不能完全反映細(xì)胞在體內(nèi)的PK特性，建議申請人采用多種方法監(jiān)測細(xì)胞在體內(nèi)的增殖和存活情況，例如，對于經(jīng)過基因修飾的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品如CAR-T，采用實時熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(qPCR)和流式細(xì)胞術(shù)（Flowcytometry）進行PK分析，分別通過測定外源基因拷貝和CAR+細(xì)胞數(shù)量的變化，有助于互相驗證檢測方法的可靠性，可以更全面的分析產(chǎn)品在體內(nèi)的擴增和存活情況。
對于大多數(shù)免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，可以通過細(xì)胞和/或體液免疫應(yīng)答分析藥效學(xué)活性。有多個特異性靶點的治療產(chǎn)品，應(yīng)分析其對每個靶點的作用活性。如果細(xì)胞經(jīng)體外基因修飾，在體內(nèi)分泌特定蛋白、多肽或其它活性成分，或敲除了特定基因的表達(dá)，也需要進行針對性的藥效學(xué)分析，如檢測特定蛋白的活性、持續(xù)時間和變化情況等。
申請人可以基于總體臨床研究規(guī)劃考慮早期探索性研究的設(shè)計，在早期研究中納入有助于未來產(chǎn)品研發(fā)的設(shè)計要素，例如，在I期臨床試驗中設(shè)置有效性或體內(nèi)藥效學(xué)觀察指標(biāo)，以收集有效性的初步證據(jù)。申請人有時會考慮將早期研究設(shè)計為I期和II期合并進行的I/II期試驗，在劑量遞增和推薦劑量明確后，進入擴展期，以推薦的劑量水平繼續(xù)入組額外的患者，進一步觀察免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的療效。如果采用該類設(shè)計，在試驗方案中應(yīng)明確從劑量遞增階段轉(zhuǎn)到擴展階段的原則和方法。
（三）確證性臨床試驗
與其它藥物一樣，免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的確證性研究（或關(guān)鍵研究）的目的是確認(rèn)探索性研究中初步提示的療效和安全性，為注冊提供關(guān)鍵的獲益/風(fēng)險評估證據(jù)。確證性研究的目標(biāo)人群、主要和次要終點的選擇、研究持續(xù)時間、樣本量估計和統(tǒng)計學(xué)設(shè)計等應(yīng)符合具體治療領(lǐng)域的一般指南要求。
1、對照和設(shè)盲
良好的隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT）是確證性研究中優(yōu)先推薦的設(shè)計方法，該研究方法可以消除受試者的基線差異、減少偏倚，有利于客觀評價試驗產(chǎn)品的治療效果。對于某些適應(yīng)癥，可能缺少合適的對照藥物，或倫理上不宜采用安慰劑作為對照藥，可考慮與最佳支持性護理或治療進行對照。
如果RCT設(shè)計不可行，申請人可能在確證性臨床試驗中采用單臂試驗（single arm trial, SAT）。在這種情況下，申請人應(yīng)解釋無法開展RCT試驗的理由并提供相應(yīng)研究證據(jù)，并有必要利用回顧性數(shù)據(jù)、薈萃分析或流行病學(xué)調(diào)查等數(shù)據(jù)及探索性研究結(jié)果，對受試人群、主要終點和預(yù)期臨床療效等研究要素進行合理說明。
確證性試驗應(yīng)在可行的情況下盡量保持盲法。對于很多免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，由于研究者或醫(yī)務(wù)人員參與細(xì)胞的采集并配合操作給藥過程，可能難以對研究者設(shè)盲，這種情況下有必要采用其它方法降低試驗的偏倚，例如對受試者設(shè)盲。如果盲法不可行，如SAT，應(yīng)設(shè)立不受研究者影響的獨立審評委員會（independent review committee，IRC），對臨床終點進行判讀并作為主要終點的判定標(biāo)準(zhǔn)，或?qū)ρ芯空咴u估的結(jié)果進行敏感性分析。
2、療效和安全性
在確證性臨床試驗中，針對適應(yīng)癥或目標(biāo)人群選擇合理的臨床療效終點是臨床評價的基礎(chǔ)，支持藥物批準(zhǔn)的臨床試驗終點通常應(yīng)當(dāng)是直接反映臨床獲益的指標(biāo)，療效指標(biāo)的評價標(biāo)準(zhǔn)須與適應(yīng)癥相關(guān)的診療指南或臨床共識保持一致?；诿庖呒?xì)胞治療產(chǎn)品的作用特點，可能考慮采用包含臨床癥狀改善或生活質(zhì)量提高的復(fù)合終點，或增加免疫相關(guān)的臨床療效評估方法，如實體腫瘤的緩解評估通常采用世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)或?qū)嶓w瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST），隨著對免疫療法作用特點的了解，免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的臨床試驗中可能增加免疫治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)（immune response evaluationcriteria in solid tumors，iRECIST）。任何未經(jīng)驗證的終點或替代終點應(yīng)首先在探索性研究中獲得驗證，然后才能用于確證性臨床試驗。對于免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，免疫反應(yīng)相關(guān)的指標(biāo)可能有助于準(zhǔn)確評估臨床療效，如特異性細(xì)胞或體液免疫應(yīng)答、活性分析等，但免疫功能評價通常不作為支持上市的主要依據(jù)。
免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品可以在體內(nèi)存活較長時間，并產(chǎn)生長期療效。由于細(xì)胞來源和生產(chǎn)等因素的限制，很多產(chǎn)品的治療次數(shù)有限。因此，確證性試驗的臨床終點還應(yīng)關(guān)注療效的持續(xù)時間。例如，在CAR-T治療淋巴組織和造血系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床試驗中，相對于最佳緩解率，在第三個月時的持續(xù)緩解率更能反應(yīng)患者的長期獲益。建議長期隨訪以獲得DOR、PFS、OS等反映該產(chǎn)品有效性的直接指標(biāo)，以更好的了解產(chǎn)品特征和長期獲益。
在確證性臨床研究階段應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測安全性風(fēng)險，分析重要的已知和潛在的風(fēng)險信息，包括遲發(fā)性不良事件（如致瘤性）的發(fā)生率、嚴(yán)重性和危險因素等，并有必要采取措施使風(fēng)險最小化。安全性分析集應(yīng)足夠大，以充分評價免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的安全性，確保上市后的安全使用。
如果臨床試驗過程中出現(xiàn)藥學(xué)重大變更，應(yīng)在確證性試驗開始之前實施這些變更，并從臨床角度評價藥學(xué)變更對產(chǎn)品療效和安全性的影響。
三、臨床試驗結(jié)束后研究
（一）臨床試驗受試者的長期隨訪
由于免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的長期存活及持久性作用，申請人應(yīng)對臨床試驗期間接受治療的所有受試者進行適當(dāng)?shù)拈L期隨訪，關(guān)注受試者生存、新發(fā)或繼發(fā)癌癥、感染、免疫功能變化及遲發(fā)性不良反應(yīng)等安全性風(fēng)險，以及非臨床或臨床數(shù)據(jù)提示需要關(guān)注的潛在風(fēng)險，并觀察產(chǎn)品在體內(nèi)的持續(xù)存在時間、轉(zhuǎn)基因表達(dá)時間（如有）、是否有致瘤性、免疫原性等。隨訪時間主要取決于免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的風(fēng)險水平、體內(nèi)的存活和作用時間、疾病進程的認(rèn)識等，應(yīng)足以觀察到可能由于產(chǎn)品特性、暴露性質(zhì)等導(dǎo)致的受試者風(fēng)險，并不應(yīng)短于遲發(fā)不良事件的預(yù)期發(fā)生時間。
免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的風(fēng)險水平與多種因素有關(guān)，如細(xì)胞來源和類型、體內(nèi)活性和存活時間、是否有外源基因表達(dá)、基因表達(dá)使用的載體類型以及是否存在基因組整合等。針對不同風(fēng)險水平的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，隨訪持續(xù)時間的建議如下：
對于沒有外源基因表達(dá)、且體外操作不改變細(xì)胞存活時間及分化潛能的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，長期隨訪的持續(xù)時間不應(yīng)短于細(xì)胞在體內(nèi)的自然存活時間，建議對受試者進行1年或以上的隨訪。
對于有外源基因表達(dá)、但不存在基因整合或基因重組風(fēng)險，或載體的基因整合或重組風(fēng)險較低的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，建議對受試者進行不少于5年的隨訪。
對于有外源基因表達(dá)、而且表達(dá)載體存在基因整合或有基因重組風(fēng)險的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，建議對受試者觀察不少于15年。
上述建議是基于現(xiàn)有科學(xué)認(rèn)識，隨著臨床研究和應(yīng)用數(shù)據(jù)的積累，以及對免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品了解的深入，可能會對隨訪時間的建議進行調(diào)整。
根據(jù)臨床試驗的研究計劃和持續(xù)時間，長期隨訪可能作為臨床試驗的一部分，或者設(shè)計為一項單獨研究，如果對長期監(jiān)測有一個單獨的研究方案，在受試者參加臨床試驗前，除獲得受試者對臨床試驗的知情同意外，還應(yīng)獲得其對長期隨訪研究計劃的知情同意。如果長期隨訪作為臨床試驗的一部分，隨訪時間可能超過主要終點或獲益風(fēng)險評估所需要的觀察時間，這種情況下，通常無需在開始后續(xù)試驗或提交上市申請之前完成長期隨訪。
兒童受試者可能因較為年幼而存在長期暴露，免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品給藥后的長期隨訪可能需要監(jiān)測治療對生長和發(fā)育的影響，因此，較長期間的臨床隨訪數(shù)據(jù)對于評估安全性和發(fā)育結(jié)局可能很關(guān)鍵。與成人相比，在兒童受試者中監(jiān)測長期安全性和作用持續(xù)時間可能更加困難，申請人在擬定長期隨訪計劃時應(yīng)予以妥善考慮。
（二）上市后研究或監(jiān)測
免疫細(xì)胞產(chǎn)品的治療方式和體內(nèi)作用特征與傳統(tǒng)小分子或生物大分子藥物有較大區(qū)別，目前尚缺乏該類產(chǎn)品在人體中大規(guī)模應(yīng)用的經(jīng)驗。由于臨床試驗的持續(xù)時間和受試者數(shù)量有限，上市后通過收集真實世界數(shù)據(jù)，有助于進一步觀察產(chǎn)品的長期療效，或暴露罕見的不良反應(yīng)等。因此，申請人取得產(chǎn)品的上市許可后，可能有必要通過Ⅳ期試驗、上市后觀察性研究或重點監(jiān)測等方式，收集真實世界中的有效性及安全性等信息，并通過藥品定期安全性更新報告（PSUR）或藥品再注冊等途徑與監(jiān)管部門進行溝通。
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