迄今為止最大的單細(xì)胞數(shù)據(jù)集！

癲癇癥是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，也是最常見(jiàn)的嚴(yán)重慢性大腦疾病，其特征是自發(fā)性發(fā)作和反復(fù)發(fā)作，主要發(fā)生在海馬或大腦皮層區(qū)域。目前，全世界已有超過(guò)6800萬(wàn)人受到癲癇癥的影響，但人們對(duì)于癲癇的病理生理學(xué)仍然知之甚少。一些動(dòng)物研究表明，某些神經(jīng)元亞型對(duì)癲癇發(fā)作的產(chǎn)生和電信號(hào)的傳播有一定的作用，但人類(lèi)癲癇患者的相應(yīng)數(shù)據(jù)卻很少。

對(duì)此，來(lái)自丹麥哥本哈根大學(xué)的研究人員在對(duì)117,221個(gè)神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行單核轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析后，確定了癲癇皮層轉(zhuǎn)錄組中分布于多種神經(jīng)元亞型的大規(guī)模變化，并找到了受癲癇影響最大的確切神經(jīng)元。相關(guān)成果發(fā)表于《Nature Communications》上。

https://www.nature.com/articles/s41467-020-18752-7 

具體而言，為了確定人類(lèi)大腦癲癇發(fā)作活動(dòng)中功能失調(diào)的神經(jīng)元亞型，研究人員對(duì)來(lái)自多個(gè)顳葉癲癇和非癲癇患者顳皮層樣本中的超過(guò)110,000個(gè)神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行了單核轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，最大的轉(zhuǎn)錄組變化發(fā)生在幾個(gè)主要神經(jīng)元家族（L5-6_Fezf2和L2-3_Cux2）和GABA能中間神經(jīng)元（Sst和Pvalb）的不同神經(jīng)元亞型中，而同一家族中的其他亞型則受影響較小。

癲癇和非癲癇數(shù)據(jù)集的整合以及與疾病相關(guān)的神經(jīng)元亞型的鑒定 

此外，研究人員還觀察到了跨亞型的轉(zhuǎn)錄組的協(xié)調(diào)變化。這提示，與癲癇相關(guān)的轉(zhuǎn)錄組變化最大的亞型可能屬于同一回路。

該研究還發(fā)現(xiàn)，谷氨酸信號(hào)傳導(dǎo)是癲癇病失調(diào)最嚴(yán)重的信號(hào)之一，突顯出多個(gè)谷氨酸受體基因的逐層轉(zhuǎn)錄變化以及編碼AMPA受體輔助亞基基因的強(qiáng)烈上調(diào)。

癲癇患者皮層中谷氨酸受體亞基基因表達(dá)的分層失調(diào)

衛(wèi)生與醫(yī)學(xué)學(xué)院生物技術(shù)研究與創(chuàng)新中心副教授Konstantin Khodosevich表示：“我們的研究揭示了癲癇中基因表達(dá)的復(fù)雜性，這種復(fù)雜性比我們以前已知的要大得多。這并不是少數(shù)或幾百個(gè)基因的變化，而是不同神經(jīng)元中數(shù)千個(gè)基因在癲癇中表達(dá)的改變。從成千上萬(wàn)表達(dá)變化的基因中，我們確定了最有可能促成癲癇發(fā)生的表達(dá)變化的基因，精確指出哪些神經(jīng)元受到癲癇的影響意味著我們可以鑒定出最有潛力成為有效治療靶標(biāo)的分子。”

這項(xiàng)研究是第一個(gè)探索人腦癲癇區(qū)中每個(gè)神經(jīng)元如何受到癲癇影響的研究，是迄今為止發(fā)表的最大的腦部疾病單細(xì)胞數(shù)據(jù)集。下一步，研究人員的工作是研究神經(jīng)元及其功能變化如何導(dǎo)致癲癇發(fā)作，以期找到能夠使癲癇相關(guān)神經(jīng)元功能恢復(fù)正常并抑制癲癇發(fā)作的分子。

參考資料：

[1] https://www.genengnews.com/news/neurons-affected-by-epilepsy-identified/

[2] Identification of epilepsy-associatedneuronal subtypes and gene expression underlying epileptogenesis.