2020年11月3日，藥明巨諾在港交所掛牌上市，發(fā)行價23.8港元/股，共發(fā)行977萬股，募集資金超過23億港元。
圖片來自老虎證券
藥明巨諾今日開盤價喂24.35港元，截至本文發(fā)布，股價上漲至25.35港元，上漲6.51%。
前有復星凱特和藥明巨諾先后將產(chǎn)品推向NDA并進入優(yōu)先審評，后有傳奇生物成功赴美上市，如今藥明巨諾也成功登陸港交所。動脈網(wǎng)今年已經(jīng)不止一次的提到過，今年是中國免疫細胞治療崛起的一年。
頭部企業(yè)的管線進展快，背靠資源強，如今又登陸二級市場聚攏了巨額資金，幾乎已經(jīng)確立了自己在這個細分賽道上的領先地位。然而在他們身后，還有大量苦苦研發(fā)的初創(chuàng)企業(yè)。那么藥明巨諾是否已經(jīng)表現(xiàn)出了成為巨頭的潛質(zhì)？一級市場上的初創(chuàng)企業(yè)又該如何繼續(xù)在這個賽道上立足？
巨頭+資本助力下，最接近商業(yè)化的中國免疫細胞治療企業(yè)之一
1想在中國市場扳回一城的JUNO
2016年4月藥明康德與JunoTherapeutics（以下簡稱JUNO）宣布合作建立藥明巨諾，以結合Juno在嵌合抗原受體技術(CAR-T)和T細胞受體(TCR)技術，和藥明康德的研發(fā)生產(chǎn)平臺及豐富的中國本地市場經(jīng)驗，聯(lián)合打造中國領先的細胞療法公司。
當時的JUNO還是首款CAR-T產(chǎn)品最有力的競爭者之一。然而2016年7月，JUNO的頭部產(chǎn)品，JCAR015的Ⅱ期臨床試驗造成了兩名白血病患者因為神經(jīng)毒性作用死亡，隨即被FDA叫停。之后的JUNO雖然屢次在各大學術會議上公布自己最新的臨床試驗進展，然而卻遲遲沒有申報產(chǎn)品上市。
而最初與JUNO齊頭并進的KitePharma（以下簡稱KITE）則后來居上，CAR-T產(chǎn)品在2017年底順利獲得美國藥監(jiān)局審批，成為了全球范圍內(nèi)第二款上市的CAR-T產(chǎn)品。
高瞻遠矚的吉利德則在KITE的產(chǎn)品獲批之前，搶先一步作價119億美元將KITE收購。另一邊，2018年初，新基制藥則斥資80億美元收購了JUNO，隨后在2019年，BMS又以740億美元的高價收購了新基制藥，JUNO因此成了BMS的全資子公司。JUNO與KITE的競爭，轉(zhuǎn)變?yōu)榱思潞虰MS兩家藥企巨頭之間的博弈。
被吉利德收購后，KITE的發(fā)展愈發(fā)迅猛，首款產(chǎn)品先后打入歐洲、日本，第二款產(chǎn)品也已經(jīng)獲美國FDA批準上市。反觀JUNO，成績單則略遜一籌。
很有意思的是，KITE和JUNO在中國市場上的選擇似乎延續(xù)了他們在國際市場上的激烈競爭。二者先后在國內(nèi)成立了復星凱特和藥明巨諾兩家合資公司，將自己的產(chǎn)品以授權的方式推入中國市場。兩款產(chǎn)品均在2018年獲批IND，又同在2020年申報NDA。如今兩款產(chǎn)品都處于優(yōu)先審評通道中，已經(jīng)在全球市場上全面落后于KITE的JUNO，或許能憑借藥明巨諾在國內(nèi)市場的表現(xiàn)扳回一城。
2一、二級市場紛紛看好藥明巨諾
“JUNO與藥明康德合資成立的免疫細胞治療公司”，僅憑這個標簽，藥明巨諾就足以吸引全球最頂尖的投資機構。
在發(fā)展早期，由于有JUNO和藥明康德兩家巨頭的支持，藥明巨諾對于資本的需求并不強烈，一直到2018年申報IND之時，才開啟了自己的A輪融資。
消息一出，各大投資機構紛至沓來。該輪融資藥明康德和JUNO繼續(xù)注資，紅杉資本中國基金、淡馬錫、元明資本、元禾原點等機構也強勢加入。融資總額達到了9000萬美元，在當年的細胞治療企業(yè)融資事件中排名第二，僅次于上海細胞治療集團的C輪融資。
隨后的藥明巨諾也沒有急著繼續(xù)在一級市場吸金，直到2020年6月，公司才開啟了自己1億美元的B輪融資，JUNO、藥明康德、淡馬錫、紅杉資本中國基金等老股東繼續(xù)增資，同時又引入了ARCHVenture、正心谷創(chuàng)新資本、未來資產(chǎn)等新一批投資機構。這一輪融資雖然定位在B輪，但從融資的時機上，其實接近于Pre-IPO。
最近公布的公開發(fā)行基石投資者，更多大牌機構展露出了自己對這家企業(yè)的興趣。RockSpringsCapital、高瓴資本、太平資產(chǎn)管理等均參與其中。在不考慮超額配售的情況下，十家基石投資者共計認購股份占發(fā)售股份總數(shù)的59.5%，并禁售6個月。
有這樣一批投資者為藥明巨諾背書，藥明巨諾或?qū)⒗^續(xù)在二級市場上呼風喚雨。
3relma-cel已經(jīng)進入優(yōu)先審評
藥明巨諾的管線列表
藥明巨諾目前的管線全部來源于Licencein，按照適應癥范圍，可以分為血液瘤產(chǎn)品和實體瘤產(chǎn)品兩大部分。血液瘤產(chǎn)品來自JUNO，靶點分別是CD19和BCMA。實體瘤產(chǎn)品則來自一家初創(chuàng)企業(yè)優(yōu)瑞科，靶點分別是AFP和GPC3。
其中最核心的產(chǎn)品Relma-cel（JWCAR029），是CD19靶點的CAR-T產(chǎn)品，在JUNO的管線列表里代號為JCAR017。這款產(chǎn)品JUNO已經(jīng)在國外完成了比較完整的開發(fā)過程，但卻始終未在國外獲批上市。藥明巨諾對其進行了相應的本地化改造，并推動了其多項國內(nèi)臨床試驗的進展。
如今這款產(chǎn)品已經(jīng)在國內(nèi)申報NDA并順利進入優(yōu)先審評，申報上市的適應癥為DLBCL（彌漫性大B細胞淋巴瘤）的三線治療。在已經(jīng)完成的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗中，Relma-cel順利達到了預定的主要終點，三個月ORR為58.6%。最佳整體療效方面，ORR和CR更是分別達到75.9%和48.3%。
Relma-cel的另外兩個適應癥濾泡性淋巴瘤和套細胞淋巴瘤，也已經(jīng)進入了Ⅱ期臨床階段，雖然目前還沒有國內(nèi)數(shù)據(jù)公布，但是從此前JUNO在國外進行的臨床實驗結果上看，其臨床價值不亞于已經(jīng)上市的兩款CAR-T產(chǎn)品。
其余的管線則大多處于臨床前獲IND階段，距離上市還相對較遠。另外，藥明巨諾還在持續(xù)關注其他細胞治療產(chǎn)品的進展。公司已經(jīng)在2020年1月與Acepodia達成了獨家優(yōu)先權協(xié)議，或?qū)⒁階cepodia的兩條管線。
4資金充足，支出平穩(wěn)
到目前為止，藥明巨諾在創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)中，資金投入并不算太大。
藥明巨諾的部分財務數(shù)據(jù)
2018-2019年，藥明巨諾的經(jīng)營虧損分別只有1.12億元和2.05億元，兩年中消耗的資金還不到2018年的A輪融資金額。2020年上半年，看似經(jīng)營虧損激增，但實際上其中包括了超過5700萬元以股份為基礎的薪酬開支。如果排除這一部分，2020年上半年經(jīng)營虧損較2019年實際變化不大。
藥明巨諾的部分財務數(shù)據(jù)
資產(chǎn)方面，藥明巨諾就顯得更加游刃有余。完成了自己的B輪融資后，藥明巨諾的流動資產(chǎn)達到了8.7億元。而本次上市融資還將為藥明巨諾帶來20億元左右的資金。因此資金問題基本不可能成為藥明巨諾未來的發(fā)展障礙。
另一方面，藥明巨諾的無形資產(chǎn)也在2020年上半年超過了8億元，主要由于其以1.05億美元收購了SyracuseBiopharma。SyracuseBiopharma由優(yōu)瑞科生物（也就是藥明巨諾在實體瘤管線上的合作伙伴）在2017年成立，致力于在中國和東盟國家開發(fā)和商業(yè)化優(yōu)瑞科專有的抗體篩選技術平臺的臨床項目。完成本次收購后，藥明巨諾獲得了優(yōu)瑞科生物專有的針對實體腫瘤的ARTEMISantibodyTCR技術在中國及東南亞國家的授權許可。
藥明巨諾的預計融資用途
從目前藥明巨諾的管線布局上，其首款產(chǎn)品Relma-cel或?qū)⒂诓痪煤螳@批，隨后預計會快速跟進Relma-cel的其余兩項在研適應癥。由于藥明巨諾目前除了Relma-cel以外的其他管線都還處于更早期的研發(fā)階段，其首款產(chǎn)品上市之后，未來數(shù)年內(nèi)可能都不會有第二款產(chǎn)品進入市場。
因此藥明巨諾未來幾年的盈利將主要依靠Relma-cel帶來的營收，其主要資金投入也會圍繞著relma-cel展開。其余管線則將順次推進，逐漸豐滿藥明巨諾的產(chǎn)品組合。
5傳奇生物和永泰生物并不能成為藥明巨諾的前車之鑒
很多人因為2020年先后登陸二級市場的兩家國內(nèi)細胞治療企業(yè)，永泰生物和傳奇生物的情況判斷，藥明巨諾可能也會高開低走。
傳奇生物（左/美元）和永泰生物（右/港元）上市后的價格走勢
這兩家企業(yè)似乎都是高開低走的典型，傳奇生物上市首日上漲超過60%，永泰生物也超過了40%。然而在接下來的幾個月中，兩家企業(yè)都發(fā)生了持續(xù)的股價下行。到如今，傳奇生物的股價還保持在發(fā)行價以上，而永泰生物則已經(jīng)跌破了發(fā)行價。
照這樣看來，二級市場似乎并不買免疫細胞治療的賬，藥明巨諾似乎也逃不開“上市既巔峰”的命運。但是如果我們仔細觀察傳奇生物和永泰生物的情況，就會發(fā)現(xiàn)事情并不這么簡單。
傳奇生物的高開低走，很大層面上受到了其控股母公司金斯瑞的影響。2020年9月21日晚間，金斯瑞發(fā)布公告稱，2020年9月17日，中國海關緝私部門對金斯瑞于中國南京和鎮(zhèn)江的公司辦公地點進行了檢查，金斯瑞稱“該檢查是關于涉嫌違反中國法律關于進出口的規(guī)定，行業(yè)則推測此事與正在進行的全國人類遺傳資源專項檢查有關。
這一消息直接影響到了金斯瑞和傳奇生物的股價情況。盡管金斯瑞的高管第一時間增持股票以提振市場信心，然而金斯瑞的股票還是一路下行。作為金斯瑞的控股子公司，傳奇生物自然也受到了連帶影響，其股價走勢與金斯瑞一致。因此傳奇生物的股價下行主要是受外部因素影響，而不是其主營業(yè)務的問題。
永泰生物的情況比較特殊，CAR-T管線都還處在臨床前階段。臨床試驗方面只有核心產(chǎn)品EAL正在推進。該產(chǎn)品主要是將患者的CD8+T細胞分離培養(yǎng)回輸，技術路線和適應癥范圍與CAR-T產(chǎn)品不同，本質(zhì)上并不屬于我們通常談到的免疫細胞治療行業(yè)，因此并不適合與藥明巨諾進行直接比較。
所以傳奇生物和永泰生物的高開低走，并不能代表二級市場對于免疫細胞治療產(chǎn)業(yè)的態(tài)度。藥明巨諾未來的市值變化，關鍵還是要看其產(chǎn)品能否順利獲批上市。
一級市場是否該繼續(xù)投資免疫細胞治療？
賽道擁擠，管線飽和
免疫細胞治療歷年投融資統(tǒng)計資料來源：動脈橙數(shù)據(jù)庫
根據(jù)動脈網(wǎng)對免疫細胞治療產(chǎn)業(yè)的統(tǒng)計，2017年兩款CAR-T產(chǎn)品在國外獲批上市之后，國內(nèi)的免疫細胞治療產(chǎn)業(yè)進入了快速發(fā)展的階段。對于醫(yī)藥行業(yè)而言，產(chǎn)品獲批上市就相當于商業(yè)模式跑通。因此追隨著兩款上市產(chǎn)品的腳步，一級市場普遍認為，免疫細胞治療這一賽道具有極高的發(fā)展前景。2018和2019年，連續(xù)兩年投融資事件超過20起，并且平均融資額均超過人民幣1億元，較2017年發(fā)生了大幅上漲，也因此誕生了像藥明巨諾這樣的明星企業(yè)。
免疫細胞治療細分領域企業(yè)數(shù)量（按細胞類型分）
在資本的吸引下，這個市場本就不大的行業(yè)迎來了最擁擠的時段。大量的企業(yè)乘著風口涌入免疫細胞治療行業(yè)，尤其在CAR-T賽道上，幾乎所有的企業(yè)都會起碼設置一款CAR-T產(chǎn)品管線為投資人提供信心。于是我們看到，這個適應癥范圍本就不大的賽道上，擠入了多達56家企業(yè)，像極了2019年的PD-1。
我們在2019年5月進行的一項統(tǒng)計中，國內(nèi)企業(yè)研發(fā)的PD-1管線，已經(jīng)到達臨床試驗階段的就有19條，此外還有大量處于臨床前研發(fā)階段的產(chǎn)品管線。在接連四款國產(chǎn)產(chǎn)品獲批上市后，PD-1單抗的國內(nèi)市場競爭愈發(fā)激烈，六款PD-1單抗加上2020年獲批的兩款PD-L1單抗同臺競逐，競爭在所難免。于是在這樣的環(huán)境下，有著廣泛市場基礎的恒瑞醫(yī)藥率先發(fā)難，宣布推出“全年藥費39600元”的四季度大促活動，拉開了PD-1單抗的價格戰(zhàn)序幕。
號稱千億市場PD-1尚且如此，CAR-T的市場又該有多大？我們不妨根據(jù)藥明巨諾招股書上的數(shù)據(jù)計算一下。根據(jù)弗若斯特沙利文給出的資料，relma-cel的三個適應癥，3線DLBCL（彌漫性大B細胞淋巴瘤）、3線FL（濾泡性淋巴瘤）和3線MCL（套細胞淋巴瘤），對應的目標市場估計約分別為28700、5200和3400，共計37300名患者。假定產(chǎn)品定價50萬，實現(xiàn)10%的滲透率，relma-cel的市場規(guī)模預計可以達到18.65億元。這樣的市場規(guī)模容下一兩家企業(yè)還算可以，可若是6、7家，甚至十幾家企業(yè)，就非常困難了。
因此，如今的CAR-T領域其實面臨著與當年的PD-1單抗幾乎一樣的窘境。大量的企業(yè)涌入這個賽道，產(chǎn)品的靶點、適應癥都相似。產(chǎn)品已經(jīng)進入NDA階段的藥明巨諾，幾乎已經(jīng)鎖定了第一批上市的位置。隨著頭部產(chǎn)品逐漸接近上市階段，帶給后方企業(yè)的壓力會越來越大。率先上市的產(chǎn)品會迅速占領市場份額，而后方的企業(yè)在產(chǎn)品差異不大的情況下，如果想要獲取更多醫(yī)生和患者的支持，除了強有力的推廣措施之外，降價促銷可能是其為數(shù)不多的選擇之一。本來就成本高昂、研發(fā)投入巨大的免疫細胞治療產(chǎn)品，一旦降價促銷，等待著企業(yè)的只會是低毛利下的“溫水煮青蛙”。
幸而免疫細胞治療與PD-1單抗并不一樣。單抗藥物或小分子藥物研發(fā)到一半，如果想要調(diào)轉(zhuǎn)船頭，所有工作都要從頭開始。而免疫細胞治療如果要調(diào)轉(zhuǎn)船頭，有很多已經(jīng)完成的研究可以應用到新管線的研發(fā)中，比如細胞的純化、培養(yǎng)、制備技術，免疫細胞的基因編輯過程等。所以對于目前CAR-T管線還處于早期階段的企業(yè)來說，適時的轉(zhuǎn)換方向，可能會是比較好的選擇。
差異化競爭或是降低成本
免疫細胞治療產(chǎn)業(yè)圖譜
如果要轉(zhuǎn)換方向，無非有兩種選擇。與頭部產(chǎn)品進行差異化競爭，也就是選擇新的靶點和適應癥；或是進一步控制產(chǎn)品成本。這兩個方向也催生了免疫細胞治療產(chǎn)業(yè)的兩大新場景，實體瘤CAR-T和通用型CAR-T。然而這兩個方向都面臨著相似的問題：
1.沒有成功范例。雖然全球范圍內(nèi)正在研發(fā)相關產(chǎn)品的企業(yè)非常多，并且屢有治療成功的患者案例被披露，但是目前還沒有那款產(chǎn)品真正完成了大規(guī)模臨床試驗并開始申報NDA的，所以每一家正在研發(fā)的企業(yè)其實都舉著蠟燭在黑暗中摸索，在這片巨大的市場中尋找機會。
2.有效機制不明確。對于實體瘤CAR-T來說，最重要的是選擇靶點；對于通用型CAR-T則是敲除哪些基因才能解決免疫排斥問題。對于這些靶點基礎研究還不夠深入，所以雖然現(xiàn)在有些典型的熱門靶點，比如肝細胞癌中的GPC3，或是消化道腫瘤中的Claudin18.2，但是還缺乏更充分的證據(jù)支撐。
3.如何繞開技術壁壘。CAR-T細胞治療的相關專利大量掌控在諾華、KITE、JUNO等頭部公司手上。初創(chuàng)企業(yè)要如何繞開這些企業(yè)的專利，也是值得討論的問題之一。
4.除了方向選好，還得有點不一樣的東西。正如我們之前所說的，正在研發(fā)CAR-T的企業(yè)多達數(shù)十家，很多企業(yè)也早已預感到了行業(yè)的擁擠，同時推進實體瘤CAR-T，或是通用型CAR-T。比如藥明巨諾就已經(jīng)布局了實體瘤CAR-T。在這樣的情況下，這兩個調(diào)整后的賽道可能也會迅速進入擁擠狀態(tài)。無論是為了企業(yè)未來的發(fā)展，還是為了向投資人描繪一個更好的故事，企業(yè)或許應當再認真思考一下自己的優(yōu)勢資源，將發(fā)展方向定位的更加聚焦，與其他企業(yè)實現(xiàn)進一步的差異化。
藥明巨諾不是第一家上市的免疫細胞治療企業(yè)，顯然也不會是最后一家。作為第一梯隊的代表企業(yè)，藥明巨諾登陸港交所一方面代表著這個領域真正發(fā)展到了要誕生新巨頭的時段，另一方面也為后方的企業(yè)敲響了警鐘，要注意企業(yè)發(fā)展時機的把握。
高效率的管線進展、嚴格控制的研發(fā)開支、充足的資金儲備，甚至還能在有收購時下手果斷。藥明巨諾已經(jīng)長成了一家巨頭企業(yè)該有的雛形。我們也期待著下一次聽到藥明巨諾的消息，是relma-cel進入市場造福患者的捷報。
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