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PBPK在新藥和仿制藥研發(fā)中的一些應(yīng)用與思考

發(fā)布日期：2020-11-16   來源：新領(lǐng)先藥訊   作者：淡然   瀏覽次數(shù)：6
核心提示：關(guān)于PBPK應(yīng)用的一些總結(jié)與思考PBPK模型（基于生理學(xué)的藥物代謝動力學(xué)模型）是指建立在生理解剖學(xué)基礎(chǔ)之上的藥代動力學(xué)模型,它結(jié)

關(guān)于PBPK應(yīng)用的一些總結(jié)與思考

PBPK模型（基于生理學(xué)的藥物代謝動力學(xué)模型）是指建立在生理解剖學(xué)基礎(chǔ)之上的藥代動力學(xué)模型,它結(jié)合了機(jī)體本身的生理解剖學(xué)性質(zhì)和藥物的理化性質(zhì)，加上藥物與機(jī)體的相互作用，在計算機(jī)上模擬并預(yù)測機(jī)體組織系統(tǒng)中藥物濃度及其代謝產(chǎn)物的動力學(xué)變化過程。這對于了解藥物與機(jī)體的相互作用，在新藥研發(fā)，新劑型開發(fā)中具有重要意義，同時該策略在仿制藥申報與評價中，也發(fā)揮著重要作用。

PBPK模型這個概念其實早在上世紀(jì)七八十年代就已經(jīng)提出，但由于當(dāng)時藥物研發(fā)過程中藥物代謝機(jī)制和轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)機(jī)制尚未被人們廣泛而深刻的理解，所以盡管人們早早提出該概念，但真正用于業(yè)界學(xué)界的時間也是從最近十年慢慢開始。近幾年來，FDA和EMA也相繼出臺了關(guān)于PBPK使用的指導(dǎo)原則，并建立起了專業(yè)的團(tuán)隊來指導(dǎo)和解決藥物評審過程中與之相關(guān)的問題。

現(xiàn)在使用該模型去拓展新的藥物研發(fā)策略已經(jīng)越來越被西方先端科研機(jī)構(gòu)和制藥巨頭（Novartis，Lilly）及中國主流學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)（中國科學(xué)院上海藥物研究所，中國藥科大學(xué)）與企業(yè)（藥明康德，上海謀思醫(yī)藥科技，北京新領(lǐng)先醫(yī)藥）接受[1]。這對于機(jī)構(gòu)和企業(yè)有著不可估量的學(xué)術(shù)意義與市場意義。


PBPK在新藥研發(fā)中的應(yīng)用

最近十年以來，由于網(wǎng)絡(luò)技術(shù)與人工智能在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域應(yīng)用與發(fā)展迅猛，科學(xué)家從基因型表現(xiàn)型研究，從計算機(jī)體內(nèi)外模擬，再到動物模型構(gòu)建等方方面面強(qiáng)有力的推動了創(chuàng)新性藥物的研究發(fā)展。而其中，藥物代謝動力學(xué)，PBPK（基于生理學(xué)的藥物代謝動力學(xué)）,藥物代謝/轉(zhuǎn)運(yùn)體相互作用的研究也是新藥研發(fā)的最為關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。


PBPK可以利用生理學(xué)的參數(shù)和藥物的理化性質(zhì)來預(yù)測判定藥物活性成分在機(jī)體內(nèi)的藥代動力學(xué)特點(diǎn)。該模型建立之后，可以較為準(zhǔn)確地預(yù)測藥物的血液濃度和組織分布狀態(tài)。進(jìn)一步來講，也可以理解藥物在體內(nèi)的吸收分布代謝排泄和轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的相關(guān)活動情況。酶介導(dǎo)，轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)，或是疾病狀態(tài)可以影響藥物在體內(nèi)的藥代動力學(xué)行為，為了精準(zhǔn)的判定一些誘導(dǎo)劑或是抑制劑對酶發(fā)生影響，進(jìn)而影響具有藥理活性化合物的藥代動力學(xué)特征。Kunal S.Taskar等人還對PBPK建模分析后的轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)DDI加速新藥研發(fā)進(jìn)展案例做出了詳細(xì)總結(jié)[2]，另外值得參考的是，F(xiàn)DA對PBPK基于藥物藥物相互作用建模并加速藥物研發(fā)流程建議和提供了以下流程策略[3]：

1.先行在體外的DMPK數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上開發(fā)建立初始PBPK模型,之后使用人類單劑量的PK數(shù)據(jù)進(jìn)行驗證。
2.在初始模型的基礎(chǔ)之上再建立酶誘導(dǎo)或抑制的模型，并使用DMPK體內(nèi)(或文獻(xiàn)數(shù)據(jù))驗證其作用。
3.使用該PBPK模型，該模型已可用于DDI初步的研究或臨床前試驗方案設(shè)計，以及的劑量設(shè)計。對該基礎(chǔ)上的模型根據(jù)觀察到的DDI數(shù)據(jù)進(jìn)行驗證與修改，最后再將其應(yīng)用到其他可以進(jìn)行判斷的方案與情況之上。



 
轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的DDI經(jīng)由PBPK模型分析后加速新藥研發(fā)進(jìn)程的案例


 

新藥研發(fā)中，PBPK模型構(gòu)建與修訂流程

因為在某些特定組織器官中，該模型使用了特定的參數(shù)和微分方程，這也使得在一些藥物并用或聯(lián)合給藥治療的情況下，可以去預(yù)測有無誘導(dǎo)劑或抑制劑存在情形的特殊族群藥代動力學(xué)特點(diǎn)，這為其在新藥研發(fā)策略的提供，臨床試驗方案設(shè)計和提高臨床試驗成功率方面提供了重要參考價值和指導(dǎo)意見。來自禮來，默克，羅氏等國際制藥先端企業(yè)的科學(xué)家也為PBPK建模在公司新藥研發(fā)應(yīng)用的流程做出了詳細(xì)歸納和總結(jié)[4]。

此外，疾病狀態(tài)介導(dǎo)作用導(dǎo)致藥代動力學(xué)發(fā)生變化的情況最近幾年也受到了學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注，特別是肝腎功能的損害造成的影響。然而,疾病介導(dǎo)的PBPK研究案例還是比較少，我們也鮮有這方面可以參考的案例。因此，揭示疾病和生理學(xué)背后的關(guān)聯(lián)性以及機(jī)理便顯得更加急迫和需要。此外，還因為缺乏對新生疾病的認(rèn)識了解，抑或因為種群特異性的因素使PBPK發(fā)生變化，這樣更加使得這種建模和預(yù)測具有挑戰(zhàn)性。但是，專業(yè)領(lǐng)域的科學(xué)家建議在疾病模型動物實驗基礎(chǔ)上選擇適合體內(nèi)體外方法測定藥物的代謝動力學(xué)情況進(jìn)行佐證，可能對PBPK模型預(yù)測的準(zhǔn)確性提高有很大幫助。

使用GastroPlus™軟件對藥物在體內(nèi)吸收分布情況的模擬[5]

 
PBPK在仿制藥研發(fā)中的應(yīng)用
我們必須承認(rèn)，國內(nèi)開展仿制藥一致性評價過程中還有許多需要完善之處，比如，歐美在生物等效性申請豁免方面已經(jīng)相對成熟，研究成果也頗為豐盛，我們可以從這些地方借鑒利用PBPK開展仿制藥豁免申請的嘗試。

PBPK模型使用了藥物理化性質(zhì)與生物機(jī)體的生理參數(shù)，同時考慮了藥物的吸收分布代謝等特點(diǎn)，這將更加精準(zhǔn)有效的指導(dǎo)仿制藥的研發(fā)和一致性的判定。尤其對于BCS二類藥物來說，利用搭建好的IVIVC曲線，可能會全面，詳細(xì)的確定并獲得藥物在合成，制劑，生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵性影響因素，這對于順利推進(jìn)項目進(jìn)展，了解參比與自制品的優(yōu)劣之處起到了警示作用。在輸入體外的溶出數(shù)據(jù)之后，通過反卷積的方式，PBPK可以模擬藥物在體內(nèi)的情況，判定由于制劑或處方工藝不同導(dǎo)致的差異，并以虛擬BE的方式將結(jié)果呈現(xiàn)。美國FDA十分重視PBPK方法在仿制藥開發(fā)研究中的作用，并多次連續(xù)舉辦建模和仿真講座，廣泛的宣傳介紹PBPK方法在仿制藥開發(fā)中業(yè)界應(yīng)持有的研究策略。
GastroPlus™預(yù)測兩批不同地點(diǎn)生產(chǎn)的藥品在四個規(guī)格情況下的血藥濃度曲線[6]

 
 
參比與受試制劑的虛擬生物等效性研究示例[7]
 
 
思考與后記
 
以PBPK模擬預(yù)測的方式，來解決藥物研究中遇到不同方面的困難正在變得普遍而廣泛，總的來講PBPK可以用于評估藥物的體內(nèi)藥代動力學(xué)特征，PBPK建模也為闡明藥物與藥物相互作用，藥物與轉(zhuǎn)運(yùn)體相互作用，藥物與疾病狀態(tài)交互作用，藥物與族群交互作用的相關(guān)機(jī)理提供了可能性，并且PBPK建?？蔀榕R床方案的設(shè)計提供理論基礎(chǔ)。但是，因為PBPK作為最近十年左右才較為普遍使用的新型藥物評價篩選系統(tǒng)，所以在其成長發(fā)展道路上不可避免的有種種不盡人意的地方，例如由于業(yè)界經(jīng)驗不足導(dǎo)致的模型構(gòu)建錯誤，相關(guān)領(lǐng)域的專業(yè)人才較為缺乏，其內(nèi)建模塊中部分參數(shù)和使用有待進(jìn)一步的優(yōu)化完善。但是客觀來講，其使用的范圍和應(yīng)用的領(lǐng)域?qū)絹碓綇V泛而全面。

藥物的研發(fā)過程是一個漫長而辛苦的過程，其研發(fā)推進(jìn)中，更需要注重研究策略的使用，減少不確定或不必要的因素對實驗結(jié)果和方案的影響。許多藥物在標(biāo)靶發(fā)現(xiàn)，制劑優(yōu)化階段并不能很好的被評估其上市過程的風(fēng)險性，往往在臨床研究階段甚至上市后才發(fā)現(xiàn)有安全性或有效性的缺陷。因此，早期階段進(jìn)行藥物代謝動力學(xué)的篩選評估和進(jìn)行PBPK建模來預(yù)測候選化合物的成藥性質(zhì)具有重要意義。

參考文獻(xiàn)：
 

  1. Hemanth 王苗. 體內(nèi)外橋接技術(shù)在醫(yī)藥研發(fā)中的應(yīng)用. 新領(lǐng)先同心集. 2020；07:80-82.

  2. Kunal S. Taskar, et al. Physiologically-based Pharmacokinetic Models for evaluating Membrane Transporter Mediated Drug-Drug Interactions: Current Capabilities, Case Studies, Future Opportunities, and Recommendations. ClinPharmacol Ther. 2020;107(5):1082-1115.

  3. FDA. Physiologically based pharmacokinetic analyses-format and content guidance for industry. 2018.

  4. Yingying Guo, et al. Advancing Predictions of Tissue and Intracellular Drug Concentrations Using In Vitro, Imaging and Physiologically based Pharmacokinetic Modeling Approaches .Clin Pharmacol Ther. 2018;104(5):865-889

  5. Aleksandra Stojkovic, et al. A Case Study of In Silico Modelling of Ciprofloxacin Hydrochloride/metallic Compound Interactions. AAPS PharmSciTech. 2014;15(2):270-278.

  6. Amitava Mitra, et al. Application of Absorption Modeling to Predict Bioequivalence Outcome of Two Batches of Etoricoxib Tablets. AAPS PharmSciTech. 2015;16(1):76-84.

  7. Bin Yang, et al. Virtual population pharmacokinetic using physiologically based pharmacokinetic model for evaluating bioequivalence of oral lacidipine formulations in dogs. Asian journal of pharmaceutical science. 2017;12:98-104.


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