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Nature子刊:挑戰(zhàn)三陰性乳腺癌!新型癌癥疫苗有效預(yù)防復(fù)發(fā)

發(fā)布日期:2020-11-17   來源:醫(yī)藥魔方   瀏覽次數(shù):0
核心提示:如今,癌癥患者有多種治療方法可以選擇,但每種方法都有其缺點(diǎn):化療能殺死迅速分裂的癌細(xì)胞,但也會(huì)損害體內(nèi)健康細(xì)胞,而且往往
 如今,癌癥患者有多種治療方法可以選擇,但每種方法都有其缺點(diǎn):化療能殺死迅速分裂的癌細(xì)胞,但也會(huì)損害體內(nèi)健康細(xì)胞,而且往往不能有效防止腫瘤轉(zhuǎn)移或疾病復(fù)發(fā)。免疫療法通過作用于患者的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生持續(xù)的抗癌應(yīng)答來避免這些問題,但腫瘤產(chǎn)生的免疫抑制性局部環(huán)境常常使免疫療法難以接近腫瘤。

現(xiàn)在,一種新的兩全其美的方法將化療的抗癌能力和免疫療法的長(zhǎng)期療效打包進(jìn)一種基于生物材料的癌癥疫苗,可以在腫瘤部位附近注射。當(dāng)手術(shù)切除了侵襲性三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)的小鼠接種疫苗后接受癌細(xì)胞再挑戰(zhàn)時(shí),100%的小鼠存活下來,沒有復(fù)發(fā)。來自哈佛大學(xué)Wyss生物啟發(fā)工程研究所和John A. Paulson工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院的研究人員于11月10日在Nature Communications雜志上報(bào)道了這項(xiàng)研究成果。

 

 

來源:Nature Communications

該研究的第一作者Hua Wang博士說:“像TNBC這種免疫原性差的腫瘤對(duì)目前的免疫治療仍有抵抗力。在我們開發(fā)的新系統(tǒng)中,免疫療法能吸引大量免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤,而化療能產(chǎn)生大量死亡癌細(xì)胞碎片,免疫細(xì)胞可以利用這些碎片產(chǎn)生有效的腫瘤特異性反應(yīng)。”

無需等待的個(gè)性化疫苗

可注射癌癥疫苗于2009年首次被開發(fā)出來,在治療小鼠多種癌癥方面顯示出巨大的前景,并已在Dana Farber癌癥研究所進(jìn)行了治療黑色素瘤的臨床試驗(yàn)。

在最初的疫苗配方中,癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的被稱為腫瘤相關(guān)抗原(TAA)的分子與阿司匹林大小支架內(nèi)的佐劑結(jié)合在一起,這樣一來,到達(dá)的樹突狀細(xì)胞就可以識(shí)別出它們是“外來的”,并啟動(dòng)針對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答。這些TAA可以從采集的腫瘤中分離出來,也可以通過對(duì)癌細(xì)胞基因組進(jìn)行測(cè)序來鑒定,然后再進(jìn)行生產(chǎn),但是這兩種制造個(gè)性化癌癥疫苗的過程都是漫長(zhǎng)且昂貴的。

“開發(fā)腫瘤疫苗的關(guān)鍵限制因素之一是對(duì)TAA的選擇,由于目前我們僅有非常小的少數(shù)特定腫瘤細(xì)胞株已知抗原庫(kù),因此很難預(yù)測(cè)哪種抗原能產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng),”共同第一作者Alex Najibi說道,“在疫苗支架內(nèi)植入化療藥物會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞大量死亡,使TAA直接從腫瘤中釋放給樹突狀細(xì)胞,從而繞過了漫長(zhǎng)而昂貴的抗原研發(fā)過程。”

 

 

樹突狀細(xì)胞(黃色)從腫瘤細(xì)胞中提取抗原,攜帶到淋巴結(jié)和脾臟,在那里它們被呈遞給對(duì)腫瘤進(jìn)行免疫攻擊的T細(xì)胞。(來源:哈佛大學(xué)Wyss研究所)

Wang、Najibi和他們的同事開始將這種新的癌癥疫苗策略應(yīng)用于TNBC。研究小組首先將一種叫做粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)的蛋白質(zhì)分子裝載在海藻酸水凝膠支架上。GM-CSF刺激樹突狀細(xì)胞的發(fā)育和聚集,樹突狀細(xì)胞吸收來自腫瘤和其他入侵者的抗原,并將其呈遞給淋巴結(jié)和脾臟的T細(xì)胞,以啟動(dòng)免疫應(yīng)答。他們還添加了與一種叫做iRGD的肽相連的化療藥物阿霉素(Dox)。iRGD已知可穿透腫瘤,并幫助阿霉素釋放后靶向腫瘤。

 

 

當(dāng)化療藥物阿霉素(紅色)與腫瘤浸潤(rùn)分子iRGD結(jié)合時(shí),它有效地滲透到TNBC(藍(lán)色)中攻擊它們(左)。

未經(jīng)此修飾的阿霉素主要保留在水凝膠中,不會(huì)遷移到腫瘤中(右)。(來源:哈佛大學(xué)Wyss研究所)

當(dāng)TNBC模型小鼠注射新型疫苗時(shí),與接受包含阿霉素-iRGD的凝膠、未經(jīng)修飾的阿霉素或未治療組相比,接受載有GM-CSF和阿霉素-iRGD結(jié)合物凝膠的小鼠顯示出明顯更好的藥物對(duì)腫瘤的滲透性,增加的癌細(xì)胞死亡,以及更少的肺部轉(zhuǎn)移性腫瘤。對(duì)凝膠支架的分析表明,它們已經(jīng)積累了大量的樹突狀細(xì)胞,表明疫苗的免疫治療和化療成分都是有效的。

在這些結(jié)果的鼓舞下,研究小組隨后在疫苗中添加了第3種成分CpG,這是一種合成的細(xì)菌DNA序列,已被證明可以增強(qiáng)免疫應(yīng)答。與接種不含該成分疫苗的小鼠相比,接種了具有這種添加劑的疫苗的小鼠腫瘤生長(zhǎng)速度明顯減慢,存活時(shí)間更長(zhǎng)。

 

 

載有趨化因子(GM-CSF)、佐劑(TLR9激動(dòng)劑CpG)和化療藥物(Dox-iRGD)的生物材料支架組成的原位腫瘤疫苗示意圖。在腫瘤周圍注射生物材料,Dox-iRGD被釋放并穿透腫瘤,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡,釋放的趨化因子可在支架部位積聚大量未成熟樹突狀細(xì)胞。積聚的樹突狀細(xì)胞可以吸收和處理腫瘤抗原,同時(shí)被佐劑激活,以激發(fā)腫瘤特異性T細(xì)胞,從而殺死腫瘤細(xì)胞。(來源:Nature Communications)

為了評(píng)估這種由3部分組成的疫苗產(chǎn)生的免疫應(yīng)答的強(qiáng)度和特異性,研究人員從小鼠的淋巴結(jié)和脾臟中提取并分析了細(xì)胞。令人吃驚的是,14%的淋巴結(jié)來源T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生了反應(yīng),這表明它們已經(jīng)被樹突狀細(xì)胞“訓(xùn)練”成可靶向腫瘤。相比之下,接受了兩組分疫苗的小鼠和未經(jīng)治療的小鼠中分別只有5.3%和2.4%的T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞有反應(yīng)。此外,在注射疫苗12天后給予一劑“增強(qiáng)”疫苗可以進(jìn)一步延長(zhǎng)他們的存活時(shí)間。

局部作用,長(zhǎng)期保護(hù)

雖然這些結(jié)果揭示了疫苗對(duì)激活免疫系統(tǒng)的作用,研究小組還想了解它是如何影響局部腫瘤微環(huán)境的。對(duì)疫苗及其附近腫瘤的分析表明,用含有GM-CSF、Dox-iRGD和CpG的凝膠治療的腫瘤細(xì)胞表面的鈣網(wǎng)蛋白增加,這是細(xì)胞死亡的一個(gè)指示。此外,接種了3組分疫苗的小鼠也顯示出更高數(shù)量的促炎巨噬細(xì)胞,其與提高抗癌活性和延長(zhǎng)生存期有關(guān)。

研究人員還發(fā)現(xiàn),他們的治療使腫瘤細(xì)胞表面蛋白PD-L1的表達(dá)增加,而腫瘤則利用這種蛋白逃避免疫檢測(cè)。他們預(yù)測(cè)疫苗聯(lián)合抗PD-1治療阻止這種免疫逃避有助于提高療效,并對(duì)此進(jìn)行了驗(yàn)證。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示用凝膠疫苗和抗PD-1聯(lián)合治療的小鼠顯示腫瘤的大小和數(shù)量顯著減少,平均存活40天,而未治療的小鼠存活27天,單獨(dú)接受PD-1抗體的小鼠存活28天。這種協(xié)同作用表明,疫苗可能最好與檢查點(diǎn)抑制劑療法結(jié)合使用。

 

 

來源:Nature Communications

研究的最后,科學(xué)家們還測(cè)試了這款新型癌癥疫苗在原發(fā)性腫瘤切除后預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)的能力。他們手術(shù)切除了小鼠的TNBC腫瘤,然后在腫瘤原發(fā)部位附近注射3組分凝膠疫苗或含有所有成分的液體疫苗。兩個(gè)治療組的腫瘤復(fù)發(fā)率均顯著降低,但凝膠疫苗使腫瘤生長(zhǎng)明顯減慢,生存率提高。接著,通過注射癌細(xì)胞對(duì)小鼠進(jìn)行再挑戰(zhàn),令人吃驚的是,接種了凝膠疫苗的小鼠100%存活下來,沒有轉(zhuǎn)移,而所有未經(jīng)治療的小鼠都死于該疾病。

 

 

來源:Nature Communications

通訊作者David J. Mooney博士說:“這種疫苗能夠在不需要識(shí)別患者特異性抗原的情況下引發(fā)強(qiáng)有力的免疫應(yīng)答,這是一個(gè)主要優(yōu)勢(shì)。其次,局部化療藥物遞送的能力可以避開全身化療的嚴(yán)重副作用。此外,這種疫苗不僅能在原位激活腫瘤特異性TAA的樹突狀細(xì)胞,還能重塑腫瘤微環(huán)境,使免疫系統(tǒng)更容易接觸腫瘤,并產(chǎn)生免疫記憶,防止進(jìn)一步復(fù)發(fā)。”

該團(tuán)隊(duì)正在繼續(xù)探索化療與癌癥疫苗的結(jié)合,并希望能提高它們對(duì)其他難以治療的腫瘤模型的抗癌效果。研究小組希望未來的研究能更好地理解和優(yōu)化該系統(tǒng),使其能夠進(jìn)入臨床試驗(yàn),并最終造?;颊?。

“最新版本癌癥疫苗是一種新型多功能抗癌療法,為多種癌癥的治療帶來了新的希望。它本質(zhì)上是一種結(jié)合化療的全新形式,可以通過單次注射給藥,并且可能比現(xiàn)在使用的傳統(tǒng)療法具有更高的療效和更低的毒性。”哈佛大學(xué)Wyss研究所創(chuàng)始主任Don Ingber博士總結(jié)道。

參考資料:

1# Biomaterial-based cancer vaccine combines chemo and immunotherapy to treat triple-negative breast cancer (來源:Medical press)

2# Hua Wang et al. Biomaterial-based scaffold for in situ chemo-immunotherapy to treat poorly immunogenic tumors. Nature Communications (2020)

 
 
 
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