恩格列凈化合物專利再次被無(wú)效！SGLT-2抑制劑市場(chǎng)再起風(fēng)云

國(guó)內(nèi)五大知名藥企先后對(duì)恩格列凈的化合物專利發(fā)起無(wú)效挑戰(zhàn)，最終實(shí)現(xiàn)恩格列凈的化合物專利被全部無(wú)效，成功突破恩格列凈核心化合物專利的壁壘，市場(chǎng)獲益未來(lái)可期。 

下文通過(guò)分析恩格列凈化合物專利布局以及化合物專利無(wú)效理由，以期給同行在專利布局和專利分析上一些啟示和借鑒。

原案CN1930141（A）申請(qǐng)，結(jié)構(gòu)通式化合物，被撤回失效

遞交分案1CN103030617 (A)申請(qǐng)，結(jié)構(gòu)通式化合物，被撤回失效

遞交分案2CN103467423 (B)申請(qǐng)，結(jié)構(gòu)通式化合物，授權(quán)后被部分無(wú)效

遞交分案3CN103435581 (B)申請(qǐng)，具體的恩格列凈化合物，授權(quán)后被部分無(wú)效

遞交分案4CN103450129 (B）申請(qǐng)，具體結(jié)構(gòu)化合物，授權(quán)后被部分無(wú)效后又被全部無(wú)效

?  分案2：423B，無(wú)效請(qǐng)求人為個(gè)體，最終結(jié)果為權(quán)1和3無(wú)效，權(quán)2維持有效。部分無(wú)效后的
分案423B只保護(hù)制備方法。

? 權(quán)1被無(wú)效理由：與已公開化合物母核結(jié)構(gòu)相同，且無(wú)活性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。不符合專利第22條第3款
創(chuàng)造性的規(guī)定。 

分案2（423B）無(wú)效基于的主要理由是不符合專利第22條第3款創(chuàng)造性的規(guī)定，采用的證據(jù)為CN1407990A，該專利中公開了一種具有SGLT-2抑制活性的式I結(jié)構(gòu)吡喃葡萄糖取代的苯衍生物，并且具體公開了實(shí)施例12的化合物。此外，證據(jù)1還公開了上述化合物為在腸和腎中的鈉依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT-2的抑制劑。 

? 合議組結(jié)論1：基于證據(jù)990A，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠明確在母核結(jié)構(gòu)不變的情況下，可以對(duì)該化合物末端取代基進(jìn)行多種基團(tuán)常規(guī)的變換，而且變換后的化合物應(yīng)當(dāng)具有大體相當(dāng)?shù)幕钚运?。在此基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員在證據(jù)1已經(jīng)公開式I化合物以及實(shí)施例12的化合物的基礎(chǔ)上，為了獲得結(jié)構(gòu)類似、活性相當(dāng)?shù)奶娲衔铮袆?dòng)機(jī)根據(jù)證據(jù)1的通式化合物公開的內(nèi)容在R3和R4末端位置使用本領(lǐng)域常見基團(tuán)四氫呋喃基進(jìn)行替換，這屬于常規(guī)的結(jié)構(gòu)修飾，是本領(lǐng)域技術(shù)人員解決獲得替代化合物這一技術(shù)問(wèn)題的常規(guī)技術(shù)手段。 

分案申請(qǐng)423B說(shuō)明書中并沒(méi)有給出相應(yīng)的活性試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明所述化合物具有SGLT2的選擇抑制性，說(shuō)明書第23-24頁(yè)中有關(guān)于SGLT2分析方法，但并沒(méi)有給出具體化合物的活性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，也沒(méi)有具體化合物對(duì)于SGLT1抑制的活性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，僅提到本發(fā)明的通式I化合物，可以例如具有低于1000nM的EC50 一值，特別是低于200nM，最優(yōu)選低于50nM。

主要基于上述兩點(diǎn)，分案423B的權(quán)1被宣告無(wú)效。

? 權(quán)3被無(wú)效理由：與已公開化合物母核結(jié)構(gòu)相同，取代基不同屬于合理替代。不符合專利第22條第3款創(chuàng)造性的規(guī)定。

權(quán)利要求3中化合物R1、R2、R2a為限定的氫、氯或者甲基，而證據(jù)1的權(quán)利要求1中公開R1、R2、R2a獨(dú)立為氫、OH、OR5a、烷基，R3和R4獨(dú)立為氫、OH、O芳基、OR5a。 

權(quán)利要求3中的化合物R3或者R4基團(tuán)為四氫呋喃基而證據(jù)1化合物為多種取代基。

? 合議組結(jié)論：本領(lǐng)域技術(shù)人員在證據(jù)1的基礎(chǔ)上采用其他取代基進(jìn)行替換獲得本專利權(quán)利要求3的技術(shù)方案是顯而易見的。并且，沒(méi)有證據(jù)證明該中間體化合物進(jìn)一步解決了其他技術(shù)問(wèn)題。



?  分案3：581B，無(wú)效請(qǐng)求人為個(gè)體，最終結(jié)果為權(quán)1無(wú)效，權(quán)2維持有效。部分無(wú)效后的分案581B只保護(hù)制備方法，不再保護(hù)恩格列凈的化合物。本專利的權(quán)利要求1被無(wú)效的理由同分案423B。

?  分案4：129B歷經(jīng)兩次無(wú)效訴訟，第一次于2017.8.15國(guó)知局作出決定權(quán)1-6無(wú)效，權(quán)7-9維持有效；第二次于2020.8.27國(guó)知局作出決定，權(quán)7-9無(wú)效。目前，分案129B權(quán)利要求均被無(wú)效。



? 權(quán)1-6被無(wú)效的理由和依據(jù)基本同上述分案申請(qǐng)的423B。 

?權(quán)7-9被無(wú)效的理由主要基于本專利說(shuō)明書中并未公開任何涉及對(duì)于該用途的直接效果實(shí)驗(yàn)以及效果實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。因而，在先決定中認(rèn)定權(quán)利要求1-2的化合物相對(duì)于證據(jù)990A不具備創(chuàng)造性而宣告無(wú)效的基礎(chǔ)上，權(quán)利要求7相對(duì)于證據(jù)990A也不具備創(chuàng)造性，不符合專利法第22條第3款的規(guī)定。 

? 權(quán)利要求8請(qǐng)求保護(hù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的化合物或生理上可接受的鹽在制備用于抑制鈉依賴型葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT-2的藥物組合物中的用途。證據(jù)990A引用部分同時(shí)也公開了式I化合物具有作為發(fā)現(xiàn)于哺乳動(dòng)物的腸道和腎中鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT-2）抑制劑的活性，基于上述相同理由，該權(quán)利要求也不具備專利法第22條第3款規(guī)定的創(chuàng)造性。 

? 權(quán)利要求9請(qǐng)求保護(hù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的化合物或生理上可接受的鹽在制備用于抑制胰β細(xì)胞退化與/或改善與/或恢復(fù)胰β細(xì)胞功能性的藥物組合物中的用途。證據(jù)990A除了上述公開內(nèi)容外，證據(jù)990A背景部分還記載“本領(lǐng)域已知SGLT-2抑制劑可通過(guò)控制血漿葡糖糖水平，進(jìn)而改善β細(xì)胞衰退”（證據(jù)1說(shuō)明書第1頁(yè)第2段）。可見，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠預(yù)期類似化合物屬于SGLT-2抑制劑因而具有抑制胰β細(xì)胞退化、調(diào)節(jié)其功能的用途。據(jù)此，該權(quán)利要求保護(hù)的技術(shù)方案與證據(jù)990A的區(qū)別在于化合物的結(jié)構(gòu)差異?；谝陨蠙?quán)利要求的評(píng)述，在證據(jù)990A已經(jīng)公開了結(jié)構(gòu)類似的結(jié)構(gòu)1化合物（實(shí)施例12）屬于SGLT-2抑制劑的情況下，能夠預(yù)期該化合物作為SGLT-2抑制劑從而具有抑制胰β細(xì)胞退化、調(diào)節(jié)其功能的用途。并且，本專利說(shuō)明書中并未公開任何涉及對(duì)于該用途的直接效果實(shí)驗(yàn)以及效果實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。因而，在在先決定宣告權(quán)利要求1-2的化合物無(wú)效的基礎(chǔ)上，權(quán)利要求9相對(duì)于證據(jù)990A也不具備創(chuàng)造性，不符合專利法第22條第3款的規(guī)定。

                                         恩格列凈化合物專利無(wú)效案例的啟示

勃林格殷格翰主張恩格列凈的化合物專利達(dá)到了申請(qǐng)日前現(xiàn)有技術(shù)無(wú)法預(yù)期的顯著技術(shù)效果，但并沒(méi)有在說(shuō)明書中公開化合物的直接效果試驗(yàn)數(shù)據(jù)，此外，專利權(quán)人提供的實(shí)驗(yàn)記錄中記載的效果差于類似化合物即證據(jù)990A中實(shí)施例12中的化合物，導(dǎo)致恩格列凈化合物專利保護(hù)的化合物與現(xiàn)有技術(shù)相比，不具備預(yù)料不到的技術(shù)效果，不具備創(chuàng)造性，這也是導(dǎo)致恩格列凈化合物專利被無(wú)效的重要因素之一。 
 
由恩格列凈化合物專利無(wú)效案例可知，醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＠膭?chuàng)造性判斷至關(guān)重要。根據(jù)專利法第22條第3款的規(guī)定，創(chuàng)造性，是指同申請(qǐng)日以前已有的技術(shù)相比，該發(fā)明有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步。我國(guó)《專利審查指南》第二部分第四章規(guī)定，發(fā)明取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果，是指發(fā)明同現(xiàn)有技術(shù)相比，其技術(shù)效果產(chǎn)生“質(zhì)” 的變化，具有新的性能；或者產(chǎn)生“量” 的變化， 超出人們預(yù)期的想象。這種“質(zhì)” 的或者“量” 的變化，對(duì)所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，事先無(wú)法預(yù)測(cè)或者推理出來(lái)。具有預(yù)料不到的技術(shù)效果，是具備創(chuàng)造性充分但不必要條件。本案例的另一個(gè)啟示是預(yù)料不到的技術(shù)效果需要證明，而不是說(shuō)明。恩格列凈化合物專利說(shuō)明書中僅“斷言式”描述恩格列凈具有選擇性SGLT2的抑制活性，但沒(méi)有記載相關(guān)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)證明。
                                                                     小結(jié)

恩格列凈降糖療效確切，市場(chǎng)前景巨大，是國(guó)內(nèi)企業(yè)爭(zhēng)相仿制的品種。目前，國(guó)內(nèi)已有江蘇豪森、四川科倫2家企業(yè)分別于2020.7.29和2020.8.12獲得恩格列凈片的生產(chǎn)批件。此外，江蘇奧賽康、江蘇萬(wàn)邦生化、正大天晴按新4類申報(bào)中，預(yù)測(cè)即將獲批上市。恩格列凈化合物專利的成功無(wú)效，為國(guó)內(nèi)藥企仿制上市本品掃清了專利壁壘，預(yù)測(cè)會(huì)有更多的企業(yè)進(jìn)入本品的仿制競(jìng)爭(zhēng)賽道，也預(yù)示著恩格列凈在中國(guó)市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)才剛剛開始。




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