大多數(shù)攜帶Bcr-Abl突變基因的慢性髓性白血病人，可以通過長期服用格列衛(wèi)，從而實現(xiàn)帶癌生存，就像患有高血壓等慢性病的患者一樣。然而，“神藥”也有遺憾，就是其中一部分患者服藥幾年后，會產(chǎn)生耐藥性。此時，就需要二代藥物，當(dāng)對二代藥物也有耐藥性后，則需要三代藥物上場。
目前國內(nèi)尚未批準(zhǔn)第三代格列衛(wèi)上市，因此，那些對一代、二代耐藥的患者，根本是無藥可醫(yī)，只有接受風(fēng)險高、難度大、且價格昂貴的骨髓移植一途。
如今，首個國產(chǎn)第三代格列衛(wèi)落地在即。10月21日，亞盛醫(yī)藥宣布，其全資子公司廣州順健的1類新藥奧瑞巴替尼片獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）新藥審評中心公示，符合臨床急需新藥的審評審批工作程序，正式被納入優(yōu)先審評。這意味該藥的審批時間將縮短，市場準(zhǔn)入將加快。
而在剛剛舉行的全球最權(quán)威的血液學(xué)術(shù)盛會ASH（美國血液學(xué)會）年會上，奧瑞巴替尼的臨床進(jìn)展連續(xù)第三次入選口頭報告，充分顯示了國際血液學(xué)界對該藥物安全性和療效的認(rèn)可。
亞盛醫(yī)藥董事長兼CEO楊大俊告訴生輝：“哪怕早一天批準(zhǔn)上市，對病人都是非常有意義的”。
亞盛醫(yī)藥董事長兼CEO楊大俊
同時，在亞盛醫(yī)藥多條創(chuàng)新藥研發(fā)管線中，奧瑞巴替尼是第一個申請新藥上市的品種。對于2009年成立、致力于創(chuàng)新藥研發(fā)的亞盛醫(yī)藥來說，這第一槍也至關(guān)重要。
首個國產(chǎn)第三代“格列衛(wèi)”
2001年，是人類對抗慢性髓性白血?。–ML）最重要的分水嶺。這一年的5月，瑞士諾華開發(fā)的格列衛(wèi)獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，成為治療CML的一線藥物。
在此之前，CML患者的五年生存率不到30%；格列衛(wèi)上市后，這類患者的五年生存率躍升至90%。他們只要按時服藥，就可以像其他人一樣正常生活，CML成為一種可控的慢性疾病。
格列衛(wèi)是第一代Bcr-Abl抑制劑，它開創(chuàng)了CML靶向治療的時代。但是耐藥性的出現(xiàn)，迫使生物醫(yī)藥公司要開發(fā)更多的新藥。
很多患者在格列衛(wèi)耐藥之后，就得服用第二代Bcr-Abl抑制劑，但是過一段時間之后又會產(chǎn)生耐藥。Bcr-Abl激酶區(qū)突變是獲得性耐藥的重要機(jī)制之一，其中T315I突變是常見的耐藥突變類型之一，在耐藥CML中的發(fā)生率高達(dá)25%左右。伴有T315I突變的CML患者對目前所有一代、二代Bcr-Abl抑制劑均耐藥，因此第三代藥物成為臨床上的剛需。
在中國，CML患者面臨更大的麻煩，就是用藥選擇非常少。國內(nèi)真正上市的Bcr-Abl抑制劑只有一代格列衛(wèi)和兩種二代藥物。目前，全球只有一款第三代藥物帕納替尼上市，而且尚未在中國獲得批準(zhǔn)。那些對一代、二代藥物耐藥的CML患者，困于無藥可醫(yī)的瀕死邊緣，往往僅剩幾個月的生存時間。
亞盛醫(yī)藥本次在國內(nèi)遞交的奧瑞巴替尼上市申請如果獲批，它將成為全球第二個三代Bcr-Abl抑制劑。它能夠靶向不同種類的Bcr-Abl突變體，可以有效克服一代、二代藥物的耐藥缺陷。數(shù)據(jù)顯示，它耐受性好，療效顯著，特別是對T315I突變的CML患者具有突出的療效。此次，它正是以伴有T315I突變的CML作為適應(yīng)癥進(jìn)行申報。
楊大俊表示，“我們期待這款藥能夠早日到達(dá)病人手中。因為做臨床實驗的病人數(shù)量是有限的，我們的關(guān)鍵Ⅱ期總共60例病人，整個完整的批準(zhǔn)上市將近140個病人，但全國有幾千上萬的耐藥病人，他們急需要用這個藥。”
同時，楊大俊對這款藥的期待不止于在中國獲批上市，還要造福全球的CML患者。
2019年7月，該品種獲美國FDA臨床試驗許可，直接進(jìn)入Ib期臨床研究。2020年5月，奧瑞巴替尼接連獲得美國FDA授予的孤兒藥資格和審評快速通道資格。
對此，楊大俊分析稱，美國的CML病人比較少，因此奧瑞巴替尼拿到孤兒藥的資質(zhì)，這是保護(hù)、促進(jìn)新藥開發(fā)的政策；而審評快速通道的門檻則比孤兒藥更高，要求有臨床數(shù)據(jù)，要證明比現(xiàn)有的治療方案好，亞盛醫(yī)藥基于中國的臨床數(shù)據(jù)，順利拿到了這一資格。楊大俊希望該藥在中國批準(zhǔn)上市后，經(jīng)過兩年左右，在美國或其他國家批準(zhǔn)上市。
在市場競爭方面，奧瑞巴替尼將是國內(nèi)首款上市的第三代BCR-ABL抑制劑，具有市場獨占性優(yōu)勢。
在全球市場，它是帕納替尼的潛在對手。
帕納替尼于2012年獲得FDA批準(zhǔn)，是第一個上市的第三代BCR-ABL抑制劑。然而上市不到一年，帕納替尼就因與“危及生命的血栓和血管重度狹窄”相關(guān)風(fēng)險，于2013年10月31日被FDA要求暫停銷售和推廣。
同年12月20日，F(xiàn)DA經(jīng)過風(fēng)險效益評估后認(rèn)為，由于帕納替尼為T315I基因突變型CML患者的唯一選擇，在嚴(yán)格的安全控制措施之下，使用該藥治療利大于弊。因此，F(xiàn)DA通過限制適應(yīng)癥、添加了黑框警示與治療相關(guān)的動脈血栓形成和肝臟毒性風(fēng)險，在安全監(jiān)控下再次批準(zhǔn)其上市。
未來，如果亞盛醫(yī)藥通過進(jìn)一步的臨床數(shù)據(jù)證明，奧瑞巴替尼優(yōu)于帕納替尼方案，則在全球也有很強(qiáng)的市場前景。
20余年磨一藥
在亞盛醫(yī)藥的產(chǎn)品戰(zhàn)略中，如果說奧瑞巴替尼將打響公司新藥上市第一槍，那么，針對Bcl-2靶點開發(fā)治療癌癥的一系列抑制劑，則是被寄予厚望的重炮。
要知道，楊大俊團(tuán)隊聚焦于Bcl-2靶點研發(fā)藥物已有20余年時間。
這還得從細(xì)胞凋亡說起。細(xì)胞凋亡和人類疾病的產(chǎn)生有緊密關(guān)聯(lián)，比如癌癥就與細(xì)胞凋亡直接相關(guān)。1984年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡途徑中的一種重要蛋白Bcl-2蛋白，它在人類的多種腫瘤組織和細(xì)胞中都存在超出正常水平的過表達(dá)，高表達(dá)的Bcl-2可阻止細(xì)胞凋亡，使細(xì)胞生長加速，進(jìn)而導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。因此，科學(xué)家推測，如果能夠抑制Bcl-2的表達(dá)，也許能實現(xiàn)治療腫瘤的目的。
于是，Bcl-2抑制劑的研發(fā)迎來一波爆發(fā)。但是針對該靶點的藥物開發(fā)卻始終困難重重，除了三年前開發(fā)的Venetoclax之外，還沒有其它藥成功。
據(jù)統(tǒng)計，2010-2019年共有5款Bcl-2抑制劑進(jìn)入了臨床研究階段，分別是Oblimersen、Navitoclax（ABT-263）、Venetoclax（ABT-199）、Obatoclaxmesylate（GX15-070）、AT-101，其中只有Venetoclax于2016年在美國獲批上市。
Venetoclax的開發(fā)歷經(jīng)20年，從化合物設(shè)計、篩選直到臨床試驗，不斷地克服障礙，不斷地推倒重來，其面對的困難是整個領(lǐng)域的共性難題，其經(jīng)歷的波折幾乎代表了整個領(lǐng)域的沉浮。
除了Venetoclax之外，全球?qū)用孢€沒有其它針對Bcl-2靶點的藥獲批上市。
對于楊大俊團(tuán)隊而言，同樣是風(fēng)風(fēng)雨雨的20余年。
1995年，楊大俊受聘加入喬治敦大學(xué)Lombardi綜合癌癥中心，擔(dān)任生物化學(xué)和分子生物學(xué)副教授、腫瘤學(xué)副教授和高級研究員。楊大俊當(dāng)時的工作是做抗腫瘤新藥的發(fā)現(xiàn)，研究乳腺癌，Bcl-2只是當(dāng)時的對照組。
1996年，雅培發(fā)的一篇文章解析了Bcl-2的結(jié)構(gòu)。這引起了楊大俊及王少萌教授（現(xiàn)亞盛共同創(chuàng)始人、首席科學(xué)顧問）的注意，他們利用計算機(jī)模擬篩選能夠與Bcl-2口袋結(jié)合的小分子，并在1998年，發(fā)現(xiàn)了第一個化合物AT-101。
2003年，楊大俊、王少萌以及MarcELippman教授在美國成立了亞生（Ascenta），開始做以AT-101為主的Bcl-2藥物的臨床開發(fā)，也因為這樣的一個機(jī)遇，他們進(jìn)入了Bcl-2這個領(lǐng)域。2005年，亞生中國研發(fā)中心在上海張江成立。
一年的時間將AT-101推入臨床，為亞生帶來的是累計高達(dá)1億美元的3輪融資。但在金融危機(jī)的影響下，亞生在美國IPO停滯，中國的亞生研發(fā)中心也面臨關(guān)閉。
“但是我們也通過系統(tǒng)化合物建立了一套生物學(xué)、藥理學(xué)的測試體系，在優(yōu)化之后，我們就可以很快的做出篩選，選出成交性很好、又相對安全有效的化合物”楊大俊告訴生輝。
在亞生中國研發(fā)中心的基礎(chǔ)上，楊大俊、王少萌、郭明成立了亞盛醫(yī)藥，繼續(xù)專注創(chuàng)新藥的研發(fā)。同時，亞盛醫(yī)藥也在改進(jìn)其它化合物帶來的限制性問題。
其中，APG-1252是選擇性的抑制Bcl-2和Bcl-xl的產(chǎn)品，主要針對實體瘤。但是Bcl-xl會在成熟的血小板上進(jìn)行表達(dá)，所以APG-1252在殺腫瘤細(xì)胞的時候會殺傷血小板，導(dǎo)致血小板降低。當(dāng)時，雅培第一個進(jìn)入臨床的產(chǎn)品ABT-263也有這個問題，也是因為這一問題，雅培沒能繼續(xù)ABT-263的開發(fā)。
在了解細(xì)胞凋亡和它在腫瘤發(fā)生以及治療中的作用后，亞盛醫(yī)藥花費了兩年的時間解決了血小板降低這一難題。目前，針對APG-1252的研究也已進(jìn)入臨床II期。
而APG-2575是亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的新型口服Bcl-2選擇性小分子抑制劑，通過選擇性抑制Bcl-2蛋白來恢復(fù)腫瘤細(xì)胞程序性死亡機(jī)制（細(xì)胞凋亡），從而達(dá)到治療血液及實體腫瘤的目的。APG-2575對Bcl-2具有高度的選擇性。APG-2575穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞后與線粒體膜上的抗凋亡蛋白Bcl-2結(jié)合，阻斷Bcl-2與促凋亡蛋白BIM形成蛋白-蛋白復(fù)合物，釋放出BIM，后者進(jìn)一步激活細(xì)胞凋亡的一系列程序，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。
APG-2575是首個在中國進(jìn)入臨床階段的、本土研發(fā)的Bcl-2選擇性抑制劑。作為單藥，APG-2575對于Bcl-2依賴的腫瘤細(xì)胞具有強(qiáng)的抗腫瘤活性，并且與其他抗癌藥物組合表現(xiàn)出更廣泛的抗腫瘤活性。
APG-2575現(xiàn)已獲得美國、中國、澳大利亞、歐洲多項臨床試驗許可，正在全球同步推進(jìn)多個血液腫瘤適應(yīng)癥的臨床開發(fā)。
亞盛醫(yī)藥研發(fā)管線（來源：公司官網(wǎng)）
如今，在亞盛醫(yī)藥的管線中，包括8個處于臨床階段的小分子候選藥物在內(nèi)的豐富在研產(chǎn)品線，在美國、澳洲及中國有超過40項I期或II期臨床試驗正在進(jìn)行中。
在全球，解決未滿足的新藥需求
歐美國家有多年的創(chuàng)新藥研發(fā)經(jīng)驗，但是大部分開發(fā)的適應(yīng)癥并沒有關(guān)注中國常見的腫瘤，比如肝癌、胃癌、鼻咽癌等。而在中國男性的十大腫瘤中，這三種癌癥占到了腫瘤病人的一半。
國外創(chuàng)新藥在中國上市，平均要晚5-7年，即使是引進(jìn)來的新藥，也無法覆蓋中國的高發(fā)癌種。在中國，由于相關(guān)法規(guī)的問題，新藥領(lǐng)域也會出現(xiàn)“卡脖子”的問題。因此，未被滿足的臨床需求變成了需要迫切解決的問題。
作為最早一批回國、按照國際標(biāo)準(zhǔn)做研發(fā)的制藥人，楊大俊清楚的認(rèn)識到當(dāng)時的中國創(chuàng)新藥領(lǐng)域的形勢：創(chuàng)新藥需求很大，但缺少人才、缺少投資，環(huán)境既有劣勢也有優(yōu)勢。
同時，亞生的失敗也為他帶來了兩點寶貴的經(jīng)驗教訓(xùn)。
第一，亞生是美式打法。美國的生物科技初創(chuàng)公司通常是投資人占主導(dǎo)，尤其是在很多重大問題上。投資人可以帶來資源，使你加速成長，但會讓你失去對公司的控制。生物醫(yī)藥是個高風(fēng)險、長周期行業(yè)。如果投資人的心態(tài)是短平快，操之過急，就會造成一些不合理的判斷。
第二，臨床開發(fā)最好全球同步。這樣能夠充分利用中國的患者資源、美國的技術(shù)和FDA的各種優(yōu)越性，以加快臨床開發(fā)，少走彎路。
因此，亞盛的定位首先是控股，能夠讓這個領(lǐng)域?qū)井a(chǎn)品和技術(shù)最了解的專業(yè)人士計劃、推進(jìn)臨床研發(fā)。
在產(chǎn)業(yè)界如此成功的情況下，楊大俊也沒有放棄學(xué)術(shù)，他表示，“自始至終，我最重要的初衷還是希望能夠為中國新藥研發(fā)，特別是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)培養(yǎng)學(xué)生。我招的學(xué)生基本上都是臨床醫(yī)生或是醫(yī)學(xué)院畢業(yè)的，他們有興趣做轉(zhuǎn)化研究。而且，我也可以通過兼職做博導(dǎo)教授，花一些時間和精力去研究中國人高發(fā)癌癥和臨床的需求”。
與此同時，楊大俊也參與了很多的社會活動。在美國時，楊大俊是華人生物醫(yī)藥科技協(xié)會（CBA）的創(chuàng)始成員之一?；貒?，擔(dān)任新藥創(chuàng)始人俱樂部副會長。
楊大俊表示，這樣做有兩個方面的原因。一是通過交流、分享，在中國創(chuàng)新藥的生態(tài)鏈中共同成長；二是希望通過協(xié)會的影響和組織，共同促進(jìn)部分政策法規(guī)的提高。
新藥產(chǎn)品能在全球批準(zhǔn)上市的重要前提是，首先在中國上市，這就需要審批部門的支持。“希望在監(jiān)管科學(xué)的情況下，能夠大膽支持創(chuàng)新藥”。楊大俊告訴生輝。
而亞盛也確實抓住了機(jī)會，在港交所推行“新政”之際，亞盛提交了上市申請，并成為2019年港股市場上的“超購?fù)?rdquo;。楊大俊分析說，首先是亞盛上市前，市場有一段低迷的時期，上市窗口比較好；其次，亞盛是第一個真正做小分子創(chuàng)新藥的公司，大家比較認(rèn)可亞盛的技術(shù)和產(chǎn)品。
沒有產(chǎn)品卻成功上市，亞盛的成功不可復(fù)制。
“未來，希望在政府以及監(jiān)管部門的支持下，讓我們的產(chǎn)品能夠有專利的保護(hù)，在全球進(jìn)行臨床試驗，在全球上市。成為一家從研發(fā)、生產(chǎn)到銷售的制藥公司，并且是以中國為基礎(chǔ)的跨國公司。”楊大俊說道。
110102000668（1）號