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靶向骨髓的阿霉素對(duì)癌變?cè)煅杉?xì)胞的治療進(jìn)展

發(fā)布日期:2020-12-22   來(lái)源:分子設(shè)計(jì)/李欣怡/邱昱然   瀏覽次數(shù):0
核心提示:急性髓系白血病(AML)是一種髓系造血干細(xì)胞癌變的惡性克隆性疾病,不成熟的造血細(xì)胞大量增殖并蓄積于骨髓和外周血,導(dǎo)致正常造
 急性髓系白血?。ˋML)是一種髓系造血干細(xì)胞癌變的惡性克隆性疾病,不成熟的造血細(xì)胞大量增殖并蓄積于骨髓和外周血,導(dǎo)致正常造血抑制,同時(shí)可浸潤(rùn)肝、脾、淋巴結(jié)等組織器官,臨床表現(xiàn)為一系列浸潤(rùn)現(xiàn)象。病情發(fā)展迅速,如不及時(shí)治療,通常數(shù)月內(nèi)死亡。臨床常使用以阿霉素(Doxorubicin)為代表的藥物對(duì)AML實(shí)現(xiàn)化療干預(yù),阿霉素進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后,能夠可逆地插入(intercalate)到核酸堿基平面中,阻止轉(zhuǎn)錄過(guò)程,從而抑制DNA復(fù)制和RNA合成,具有很強(qiáng)的藥理活性。

 

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但由于血-骨髓屏障的存在,骨髓原發(fā)灶中的血藥濃度很難在不產(chǎn)生全身副作用的前提下達(dá)到目標(biāo)濃度,因此當(dāng)前的化療常常遺留微小病灶,導(dǎo)致AML復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差,五年生存期僅為30%。因此,將阿霉素等藥物靶向運(yùn)輸?shù)焦撬柚袑?duì)癌變?cè)煅杉?xì)胞進(jìn)行治療十分關(guān)鍵。

 

另一方面,通過(guò)表面歸巢受體與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附因子相互作用使細(xì)胞回到特點(diǎn)部位的現(xiàn)象叫做“歸巢”,造血干細(xì)胞普遍具有這一特征,即使白血病中發(fā)生癌變的白血病細(xì)胞也仍然保持著歸巢回到骨髓的特質(zhì)。這一特質(zhì)提供了將該種細(xì)胞作為載體,從而實(shí)現(xiàn)藥物突破血-骨髓屏障從而定向輸送到骨髓治療白血病等相關(guān)疾病的可能。為解決這一問(wèn)題,浙江大學(xué)顧臻教授團(tuán)隊(duì)提出利用處理后的無(wú)致病性的AML“死細(xì)胞”構(gòu)建具有骨髓靶向功能的遞藥系統(tǒng),以提高以阿霉素為代表的化療藥物在骨髓內(nèi)的富集,從而實(shí)現(xiàn)更加有效的對(duì)AML細(xì)胞的抑制。同時(shí)借助AML“死細(xì)胞”本身所攜帶的腫瘤相關(guān)抗原,聯(lián)合免疫佐劑(adjuvant),刺激機(jī)體對(duì)AML癌細(xì)胞的特異性免疫識(shí)別及殺傷。

 

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該策略的關(guān)鍵就是得到無(wú)致病性的AML“死細(xì)胞”。而這一目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)則是在由液氮處理(liquid-nitrogen treated,LNT)“快凍快融”實(shí)現(xiàn)。由此研究人員得到了具有與活細(xì)胞相似結(jié)構(gòu)特征的LNT細(xì)胞。結(jié)合共聚焦顯微鏡,流式等方法,研究人員進(jìn)一步確定了相關(guān)LNT細(xì)胞已經(jīng)喪失生理活性,不具備增殖分化功能,且無(wú)致病性。

 

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那么要將LNT細(xì)胞利用作為遞要載體,一個(gè)重要的方面就是看其“骨髓歸巢”的活性是否保留。通過(guò)對(duì)“骨髓歸巢”相關(guān)重要趨化因子CD44和CXCR4的檢測(cè)以及體內(nèi)LNT細(xì)胞歸巢活性測(cè)量,研究人員確定了制備所得的LNT細(xì)胞歸巢能力被較好的保留,明確了LNT細(xì)胞確實(shí)能作為一個(gè)靶向性遞藥系統(tǒng)。

 

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由此,利用阿霉素與DNA的插層結(jié)合以及其與LNT細(xì)胞內(nèi)其他物質(zhì)的相互結(jié)合吸引,研究人員將LNT細(xì)胞與阿霉素共孵育,得到了65 ± 16 μg/1 × 10^7 LNT細(xì)胞的載藥系統(tǒng)(LNT 細(xì)胞/DOX),實(shí)現(xiàn)了骨髓病灶阿霉素的富集。而由于阿霉素與DNA的可逆結(jié)合,這一體系也具有藥物緩釋的特征,使得相關(guān)組織在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持較高治療濃度,并且該體系在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中也被證實(shí)能夠抑制腫瘤發(fā)展。

 

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另一方面,癌細(xì)胞碎片可以用來(lái)作為癌癥免疫療法的刺激劑,那么LNT細(xì)胞同樣作為死細(xì)胞,攜帶有AML細(xì)胞相關(guān)癌癥抗原,或許能刺激更強(qiáng)的免疫反應(yīng),從而聯(lián)合阿霉素等藥物實(shí)現(xiàn)更好的治療效果。研究者對(duì)這一猜想進(jìn)行了測(cè)試。在對(duì)AML小鼠模型進(jìn)行阿霉素,LNT細(xì)胞+免疫佐劑,LNT細(xì)胞/DOX+免疫佐劑,通過(guò)免疫相關(guān)炎性介質(zhì)IFN-γ,ΤΝF-α水平的升高,以及外周中CD3,CD8陽(yáng)性T細(xì)胞數(shù)量的增加,以及相關(guān)小鼠模型的存活現(xiàn)象,研究人員證實(shí)了LNT細(xì)胞能夠與阿霉素一同實(shí)現(xiàn)免疫化療的可能性

 

此外,研究人員也在體內(nèi)體外驗(yàn)證了利用攜帶AML相關(guān)抗原的LNT細(xì)胞作為疫苗預(yù)防AML發(fā)生的能力。利用該液氮處理方法形成的自身細(xì)胞靶向遞藥系統(tǒng),具有更好的生物相容性,有望應(yīng)用于其他疾病的治療,為患者帶來(lái)福音。

 

參考文獻(xiàn)

1. Frederick, C. A.; Williams, L. D.; Ughetto, G.; van der Marel, G. A.; van Boom, H. J.; Rich, A.; Wang, A. H. J. Structural Comparison of Anticancer Drug-DNA Complexes: Adriamycin and Daunomycin. Biochemistry 1990, 29 (10), 2538–2549.

2. Ci, T.; Li, H.; Chen, G.; Wang, Z.; Wang, J.; Abdou, P.; Tu, Y.; Dotti, G.; Gu, Z. Cryo-Shocked Cancer Cells for Targeted Drug Delivery and Vaccination. Sci. Adv. 2020, 6 (50), eabc3013.


 
 
 
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