在一項新的研究中，來自美國加州大學(xué)圣地亞哥分校和英國劍橋大學(xué)等研究機構(gòu)的研究人員描述了一種稱為“染色體碎裂（chromothripsis）”的現(xiàn)象如何破壞染色體，然后讓它們以最終促進癌細(xì)胞生長的方式重新組合。相關(guān)研究結(jié)果于2020年12月23日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Chromothripsis drives the evolution of gene amplification in cancer”。論文通訊作者為加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院細(xì)胞與分子醫(yī)學(xué)教授Don Cleveland博士和劍橋大學(xué)的Peter J. Campbell博士。
圖片來自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-03064-z。
染色體碎裂是細(xì)胞歷史上的一種災(zāi)難性突變事件，涉及其基因組的大規(guī)模重排，而不是隨著時間的推移逐漸獲得重排和突變?；蚪M重排是許多癌癥的關(guān)鍵特征，使突變的細(xì)胞生長或生長得更快，不受抗癌療法的影響。
論文第一作者、Cleveland實驗室博士后研究員Ofer Shoshani博士說，“這些重排可以在一個步驟中發(fā)生。在染色體分裂過程中，細(xì)胞中的一條染色體被粉碎成許多碎片，在某些情況下有數(shù)百條，然后按照打亂的順序重新組合。一些碎片會丟失，而另一些則作為染色體外DNA（extra-chromosomal DNA, ecDNA）持續(xù)存在。這些ecDNA中的一些促進了癌細(xì)胞的生長，并形成了稱為‘雙微體（double minute）’的微小尺寸染色體。”
這些研究人員在去年發(fā)表的一項研究中已發(fā)現(xiàn)在許多類型的癌癥中，多達(dá)一半的癌細(xì)胞都含有攜帶促癌基因的ecDNA。
在這項新的研究中，Cleveland、Shoshani及其同事們對染色體結(jié)構(gòu)進行直接可視化觀察，以確定基因擴增的步驟以及對甲氨蝶呤（methotrexate）產(chǎn)生耐藥性的機制。甲氨蝶呤是最早的化療藥物之一，目前仍在廣泛使用。
這些研究人員對產(chǎn)生耐藥性的癌細(xì)胞的整個基因組進行了測序，揭示了染色體碎裂會啟動攜帶賦予抗癌治療抵抗性的基因的ecDNA形成。他們還確定了染色體內(nèi)部的基因擴增后，染色體碎裂是如何驅(qū)動ecDNA形成的。
Shoshani說，“染色體碎裂將染色體內(nèi)擴增（內(nèi)部）轉(zhuǎn)化為染色體外（外部）擴增，而且發(fā)生基因擴增后的ecDNA可以重新整合到染色體位置，以應(yīng)對化療或放療造成的DNA損傷。這項新的研究突出了染色體碎裂在癌細(xì)胞內(nèi)發(fā)生擴增的DNA生命周期中所有關(guān)鍵階段的作用，這解釋了癌細(xì)胞如何變得更具侵襲性或耐藥性。”
Cleveland說，“我們鑒定出反復(fù)出現(xiàn)的DNA碎裂是抗癌藥物耐藥性的驅(qū)動因素，以及重新組裝碎裂的染色體片段所必需的DNA修復(fù)途徑，這使得能夠合理設(shè)計聯(lián)合藥物療法，防止癌癥患者產(chǎn)生耐藥性，從而改善其治療效果。”
參考資料：
1.Ofer Shoshani et al. Chromothripsis drives the evolution of gene amplification in cancer. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-03064-z.
2.How shattered chromosomes make cancer cells drug-resistant
https://medicalxpress.com/news/2020-12-shattered-chromosomes-cancer-cells-drug-resistant.html
110102000668（1）號