雪上加霜的是，確診不久他又因為呼吸困難再次住院，這次他被診斷出患上了新冠肺炎。在醫(yī)院住院11天后，他的癥狀得到緩解，出院在家中休養(yǎng)。這期間他沒有用過任何免疫化療和皮質類固醇治療。
神奇的是，四個月之后，PET/CT復查發(fā)現(xiàn)他體內的腫瘤大部分都消失了（見上圖右邊的圖像，黑色區(qū)域消失），與腫瘤相關的生物標志物水平也下降了90%以上。究竟是何原因？目前研究人員對這種現(xiàn)象并沒有明確的結論，比較主流的猜想是，新冠病毒感染意外激活了患者體內的抗腫瘤免疫反應，不僅干掉了病毒，還順便消滅了癌細胞。
其實，這種現(xiàn)象并非孤例，歷史上也出現(xiàn)過其它癌癥患者在感染病毒后腫瘤消失的例子。因此，研究者們也根據這個現(xiàn)象開發(fā)了一種治療腫瘤的新療法——溶瘤病毒。今天我們就來了解一下。
"借毒殺癌"的免疫療法
溶瘤病毒（oncolytic Virus, OV）是一類能選擇性感染和殺傷腫瘤細胞的病毒，具有特異性復制能力，并能激發(fā)機體產生抗腫瘤免疫反應。溶瘤病毒治療是指在被感染的癌細胞內，利用病毒自我復制來破壞宿主細胞，利用病毒原有的直接殺傷細胞的功效達到治療的目的。
病毒通過劫持腫瘤細胞的蛋白合成工廠，阻止細胞生產宿主產物，促進細胞生產病毒產物，這也可能是病毒毒性的本質; 而被感染的宿主細胞會裂解，釋放出許多具有感染其他細胞能力的子病毒，從而對最初的感染具有放大和傳播作用。但是溶瘤病毒不會在正常細胞內復制，因此正常細胞不會被傷害。
世界上最早出現(xiàn)溶瘤病毒的報道，是由于當時發(fā)現(xiàn)一名子宮頸癌患者在感染狂犬病病毒后，腫瘤隨之消退。近年來，科學家們針對溶瘤病毒的研究取得了重大進展。作為一種新興抗腫瘤治療藥物，溶瘤病毒具有對腫瘤細胞殺傷效率高，靶向性好，安全性高，副作用小和成本低廉等優(yōu)勢。由于溶瘤病毒在感染殺死癌細胞的同時還能夠促進激活患者體內抗腫瘤特異性免疫反應，因此溶瘤病毒療法已被歸類為腫瘤免疫療法的重要分支。
在溶瘤病毒療法中，溶瘤病毒發(fā)揮著核心作用。至今用于溶瘤治療的病毒高達數(shù)十種，包括Ⅰ型單純皰疹病毒(herpes simplex virus type 1, HSV-1)、腺病毒、呼腸孤病毒、新城疫病毒、脊髓灰質炎病毒、柯薩奇病毒、麻疹病毒、人類免疫缺陷病毒、腮腺炎病毒、牛痘病毒、水泡性口炎病毒(vesicular stomatitis virus, VSV) 和流感病毒等。
溶瘤病毒療法的現(xiàn)狀
公開資料顯示，全球已有至少三款溶瘤病毒療法獲批上市，分別為拉脫維亞Latima公司研發(fā)的Rigvir、上海三維生物公司的安柯瑞、安進(Amgen)公司的Imlygic。
其中，Imlygic是一種經過基因修飾的1型單純皰疹病毒，它可以在腫瘤細胞內復制并表達免疫激活蛋白粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）。2015年10，Imlygic在美國獲批用于局部治療術后復發(fā)的晚期黑色素瘤，成為了首 款獲得FDA批準上市的溶瘤病毒療法。
安柯瑞是目前唯一在中國市場上市的溶瘤病毒藥物，主要適應證為不可手術治療的肝癌、癌癥終末期腹水與胸腔積液，但由于瘤內注射給藥方式的限制，市場規(guī)模較小。
Rigvir是由拉脫維亞Latima公司研發(fā)的一種遺傳修飾的ECHO-7腸道病毒，于2004年在拉脫維亞獲批用于治療黑色素瘤。目前該藥已在波蘭和亞美尼亞等多個國家獲批。過去十幾年的臨床案例證明，Rigvir溶瘤病毒安全、有效，能提高黑色素瘤患者4-6倍的生存率，并對胃腸道腫瘤、胰腺癌、膽管癌和惡性肉瘤等多種實體腫瘤有明顯療效。
2019年11月第二屆進博會期間，貴州生諾醫(yī)藥與Latima公司簽訂了合作開發(fā)協(xié)議，獲得了Rigvir在大中華地區(qū)的獨家權益。
放眼國際，溶瘤病毒療法受到了全球性醫(yī)藥企業(yè)的追捧。根據公開資料，百時美施貴寶（BMS）、強生（Johnson & Johnson）、默沙東（MSD）、艾伯維(AbbVie)、武田（Takeda）等均已通過收購或合作的方式，參與溶瘤病毒療法的開發(fā)。
由上圖可以看出，在全球布局上，腺病毒的研發(fā)依舊處于統(tǒng)治地位，單純孢疹病毒和牛孢疹病毒也勢頭正猛，其他種類的病毒也正在布局。
中國企業(yè)加入研發(fā)大軍
很多中國公司也加入溶瘤病毒療法的研發(fā)，包括三維生物、天達康基因、達博生物、康弘生物、亦諾微醫(yī)藥、濱會生物、中生復諾健生物、樂普生物等等。三維生物除了前述已經獲批上市的溶瘤病毒療法安柯瑞外，還在此基礎上開發(fā)了H102(腫瘤靶向性重組腺病毒注射液)和H103（溶瘤性重組腺病毒注射液）。
溶瘤病毒的臨床應用
溶瘤病毒單一的治療手段療效有限，將溶瘤病毒與其他治療手段聯(lián)合應用于腫瘤治療是非常有必要的。
溶瘤病毒聯(lián)合靶向藥物
目前被報道的協(xié)同增強溶瘤病毒治療的靶向藥物主要有三類：表觀遺傳學藥物、靶向 PI3K/Akt/m TOR信號通路的抑制劑和受體酪氨酸激酶抑制劑。
其中Akt 抑制劑 Tricibine能夠協(xié)同溶瘤病毒MG18L 誘導膠質瘤細胞發(fā)生凋亡，兩者聯(lián)合治療小鼠神經膠質瘤的療效明顯優(yōu)于單藥治療。雷帕霉素是 mTOR 信號通路的抑制劑，可協(xié)同腺病毒和HSV-1 殺傷不易感的腫瘤細胞。
溶瘤病毒聯(lián)合化療藥物
溶瘤病毒治療與化療聯(lián)合應用，能增強腫瘤細胞抗原性或對免疫細胞的易感性、抑制具有負調控的 Treg 細胞和髓樣來源的抑制細胞( MDSC)。
據報道，環(huán)磷酰胺能通過明顯抑制機體先天性免疫應答和中和抗體產生來增強 HSV-1 型溶瘤病毒在腫瘤中的復制和擴散，繼而擴大溶瘤病毒的復制殺傷效果。吉西他濱能夠協(xié)同增強包括腺病毒、呼腸孤病毒和牛痘病毒在內的多種溶瘤病毒的抗腫瘤活性。
溶瘤病毒聯(lián)合免疫檢查點抑制劑
免疫檢查點抑制劑完全依賴于腫瘤患者瘤內浸潤性T 淋巴細胞的數(shù)量。而溶瘤病毒對腫瘤細胞的感染能夠誘導大量的免疫細胞浸潤腫瘤，二者聯(lián)合具有很好的互補性。
美國安進公司T-VEC 溶瘤病毒和施貴寶公司的CTLA-4 抗體聯(lián)合治療晚期惡性黑色素瘤患者的Ⅰ期臨床試驗結果表明，聯(lián)合治療能大大提高腫瘤治療客觀應答率( 聯(lián)合治療 58% vs 單藥治療26.4%)。
此外，溶瘤病毒還可以與其他免疫檢查點抑制劑如PD-1、TIM-3 (T細胞免疫球蛋白黏蛋白3) 聯(lián)用，進一步擴大單藥治療的效果。
溶瘤病毒種類多、調控手段多樣，可以作為載體表達不同功能的外源基因，在腫瘤治療領域能更好的發(fā)揮作用。同時，溶瘤病毒聯(lián)合療法在腫瘤治療方面有更好的治療效果。溶瘤病毒，如他山之石，未來的腫瘤治療領域臨床應用前景可觀。
參考資料:
1.Challenor and Tucker (2021). SARS‐CoV‐2‐induced remission of Hodgkin lymphoma. BJ Haem, https://doi.org/10.1111/bjh.17116.；
2.https://www.nature.com/articles/nrd4663；
3.Another layer of protection. Retrieved January 7, 2021, from https://www.nature.com/articles/d42859-020-00018-3；
4.潘海嬌等，溶瘤病毒與腫瘤治療，生命科學，2016.
