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Nature:揭秘 “E3泛素連接酶”抵御癌細(xì)胞的全過程

發(fā)布日期:2021-03-09   來源:生物探索   瀏覽次數(shù):0
核心提示:癌細(xì)胞被稱為會(huì)說謊的細(xì)胞,他們可以快速的進(jìn)化,假裝休眠繞過藥物的攻擊存活下來,因此,傳統(tǒng)的小分子藥物療法已經(jīng)不能抵御狡猾
 癌細(xì)胞被稱為“會(huì)說謊的細(xì)胞”,他們可以快速的進(jìn)化,假裝休眠繞過藥物的攻擊存活下來,因此,傳統(tǒng)的“小分子”藥物療法已經(jīng)不能抵御狡猾的癌細(xì)胞了,亟需一些新技術(shù)支撐未來新藥研發(fā)領(lǐng)域的快速發(fā)展。

近日,馬克斯-普朗克研究所的科研團(tuán)隊(duì)在頂級(jí)期刊《Nature》發(fā)表了一篇題為“Ubiquitin ligation to F-box protein targets by SCF–RBR E3–E3 super-assembly”的文章,研究發(fā)現(xiàn)人體細(xì)胞中存在一種“SCF–RBR E3–E3”泛素連接酶超級(jí)組裝,該組裝可將泛素連接至F-box蛋白靶標(biāo),從而抵抗腫瘤發(fā)生,與此同時(shí),研究人員還開發(fā)了一種新型低溫顯微鏡,首次可視化了這種抗腫瘤新療法。

這種新療法使用了人類細(xì)胞中存在的一種稱為“泛素連接酶”的人類酶家族。該酶是蛋白質(zhì)泛素化途徑中的第三個(gè)酶(E3),可加速人體內(nèi)細(xì)胞水平上的化學(xué)反應(yīng),戰(zhàn)略性的靶向致病蛋白,使其降解死亡。

迄今為止,幾乎每個(gè)大型制藥公司都處于開發(fā)這一新技術(shù)的各個(gè)階段,其中Arvinas公司治療前列腺癌的全球首個(gè)蛋白降解靶向嵌合體(PROTAC)藥物 “ARV-110”就是一種利用E3的新型抗癌劑,該藥物分子的一端可以與靶標(biāo)結(jié)合,另一端則與E3泛素連接酶結(jié)合,借助泛素連接酶標(biāo)記靶標(biāo),然后運(yùn)送靶標(biāo)蛋白到細(xì)胞的蛋白酶體進(jìn)行降解。

眾所周知, SKP1-CUL1-F-box(SCF)復(fù)合體可以通過降解特定底物在多種細(xì)胞進(jìn)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用,但許多類泛素修飾的cullin-RING E3連接酶(CRL)和RBR型E3連接酶(ARIH1)在人體內(nèi)并不是單獨(dú)發(fā)揮作用,他們通常會(huì)形成一種“E3 - E3超級(jí)組裝體”共同抵御敵軍。

在這項(xiàng)最新的研究中,科研人員通過分析E3泛素連接酶復(fù)合物“SKP1-CUL1-F-box(SCF)”家族中的cullin-ring E3連接酶(CRL),發(fā)現(xiàn)F-box蛋白質(zhì)可以通過參與SCF連接酶和ARIH1連接酶復(fù)合體的共同進(jìn)化,形成介導(dǎo)泛素化蛋白底物的特異性識(shí)別。因此,研究人員基于這種活性的特異性化學(xué)探針,開發(fā)了一種新型低溫電子顯微鏡(cryo-EM),以可視化E3 - E3泛素化的過程。

成像結(jié)果顯示,E2酶“人泛素結(jié)合酶E2C結(jié)合蛋白E2L3(UBE2L3)”首先被連接到泛素上,然后轉(zhuǎn)移至ARIH1的催化半胱氨酸,最后泛素被傳遞到與SCF E3連接酶結(jié)合的底物上,這就是整個(gè)E3–E3泛素化過程。

與此同時(shí),研究人員還從成像結(jié)果觀察到SCF–RBR E3–E3超級(jí)組裝體將泛素連接至F-box蛋白靶標(biāo),這種F-box蛋白參與的蛋白降解過程的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生,因此研究人員可以針對(duì)F-box蛋白進(jìn)行癌癥藥物的設(shè)計(jì)。

這是科學(xué)家有史以來第一次真正看到泛素連接酶在工作中的原子分辨率照片,這可能是創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域的一個(gè)新的起點(diǎn),讓我們拭目以待,共同見證奇跡的發(fā)生。

參考資料:

[1]https://www.sciencedaily.com/releases/2021/02/210225143811.htm

[2]https://www.nature.com/articles/s41586-021-03197-9#Abs1

 
 
 
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