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劃重點:創(chuàng)新藥藥學(xué)開發(fā)的技術(shù)要點考量!

發(fā)布日期:2022-01-24   來源:新領(lǐng)先藥訊   作者:藍(lán)調(diào)   瀏覽次數(shù):0
核心提示:編者按:2015年以來,國家先后發(fā)布了《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》(國發(fā)[2015]44號)、《關(guān)于深化審評審批制度改

編者按:

2015年以來,國家先后發(fā)布了《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》(國發(fā)[2015]44號)、《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》(廳字[2017]42號)等鼓勵藥品創(chuàng)新的政策文件,國內(nèi)創(chuàng)新藥的研發(fā)事業(yè)快速成長,創(chuàng)新藥的申報數(shù)量明顯增加。

 

2016-2020 國內(nèi)創(chuàng)新藥IND、NDA申請數(shù)量


 

為促進(jìn)創(chuàng)新藥研發(fā)進(jìn)程,解決研發(fā)過程中存在的可能問題,本文針對創(chuàng)新藥藥學(xué)研發(fā)策略、各階段技術(shù)要點等方面進(jìn)行討論。

 

創(chuàng)新藥的定義

2020年《藥品注冊管理辦法》(總局令第27號):首次明確定義化學(xué)藥品注冊分類1類為創(chuàng)新藥,指含有新的結(jié)構(gòu)明確的、具有藥理作用的化合物,且具有臨床價值的藥品。

2020年版《藥品注冊管理辦法》:

  • 將化學(xué)藥品分為創(chuàng)新藥、改良型新藥、仿制藥三大類,并明確規(guī)定了三類藥物的研發(fā)總體要求。

    創(chuàng)新藥應(yīng)是具有明確臨床價值的全球新藥物,改良型新藥應(yīng)是具有明顯臨床優(yōu)勢的全球新藥物,仿制藥應(yīng)具有與參比制劑一致的質(zhì)量和療效。

  • 特別明確的支持以臨床價值為導(dǎo)向的藥物創(chuàng)新,為鼓勵真正的創(chuàng)新,  針對不同的申報階段給與相應(yīng)的政策和技術(shù)支持,例如技術(shù)指導(dǎo)、溝通交流,優(yōu)先配置資源,縮短審評時限,溝通交流后補充提交技術(shù)資料等,制定了4種給予政策優(yōu)惠的藥品審評審批程序:

     

藥學(xué)研究特點

多年來,國內(nèi)藥品研發(fā)以仿制藥為主,因此不可避免的存在以仿制藥的慣性思維開展創(chuàng)新藥研發(fā)的情況:

  • 早期藥學(xué)開發(fā)工作做得“過多”、“過細(xì)”,影響臨床開發(fā)的進(jìn)度;

  • 研究工作缺乏系統(tǒng)研發(fā)策略和計劃,不同臨床階段之間的藥學(xué)研究工作是割裂的,不同學(xué)科之間缺乏溝通協(xié)調(diào);

  • 對于風(fēng)險的識別和控制能力不足。

〈1〉創(chuàng)新藥與仿制藥具有不同的研發(fā)路徑:

  • 創(chuàng)新藥研發(fā)是一個探索性的研究過程,是由未知開始,基于未被滿足的臨床需求,開展藥物篩選與發(fā)現(xiàn)的研究工作;

  • 仿制藥則是以參比制劑作為研究標(biāo)桿,目標(biāo)就是要做到與參比制劑的藥學(xué)等同、生物等效。

〈2〉創(chuàng)新藥與仿制藥具有不同的規(guī)律和特點:

創(chuàng)新藥的藥學(xué)研發(fā)呈現(xiàn)不同于仿制藥的特有規(guī)律和研究特點,具體可歸納為漸進(jìn)性、不確定性。

 



 

藥學(xué)研發(fā)策略

基于漸進(jìn)性、不確定性的藥學(xué)研發(fā)特點,應(yīng)循序漸進(jìn)的安排藥學(xué)研發(fā)工作。

  • 在IND申請階段,主要以臨床試驗受試者的安全性為重要考量;

  • 臨床試驗期間,階段性的藥學(xué)研究工作應(yīng)可支持對應(yīng)的臨床研究內(nèi)容,并關(guān)注變更前后樣品質(zhì)量的可銜接性;

  • NDA時再依據(jù)數(shù)據(jù)積累,建立上市藥品質(zhì)量控制體系。 

應(yīng)綜合考慮臨床研究內(nèi)容來制定藥學(xué)研究方案?;谂R床研究的階段(早期臨床研究階段&關(guān)鍵臨床研究階段)、受試人群和研究周期(健康受試者&特定受試者)、品種特點(小分子化合物&復(fù)雜化合物、普通制劑&特殊制劑)、已暴露的和潛在的風(fēng)險,藥學(xué)研究的內(nèi)容以及側(cè)重點也是有所差異的。 

此外,應(yīng)根據(jù)藥物開發(fā)總體策略制定相應(yīng)藥學(xué)研究計劃,協(xié)調(diào)開展相關(guān)工作,避免藥學(xué)研究與其它研究工作割裂進(jìn)行,同時,藥學(xué)內(nèi)部各專業(yè)(合成、制劑、分析)之間也應(yīng)充分的溝通和配合。


 

分階段的技術(shù)考慮



 

〈1〉I期臨床的藥學(xué)研究:

對于I期臨床申請,保證受試者的安全是重要的評估標(biāo)準(zhǔn),藥學(xué)研究重點關(guān)注與安全性相關(guān)的問題,包括雜質(zhì)、穩(wěn)定性、無菌制劑的生產(chǎn)條件和滅菌/除菌方法等。 

由于成藥性尚未確定,該階段的處方工藝一般比較簡單,無需考慮工業(yè)化生產(chǎn)的可行性,批量滿足臨床試驗以及后續(xù)留樣的需求即可,用于人體試驗樣品的生產(chǎn)應(yīng)參照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》;該階段尚不用執(zhí)行ICH Q3A和Q3B,雜質(zhì)水平不得超出動物安全性試驗數(shù)據(jù)所支持的相應(yīng)的雜質(zhì)水平;應(yīng)參照ICH M7,對樣品中可能存在的致突變雜質(zhì)開展研究控制;已有的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)以及穩(wěn)定性研究方案應(yīng)可支持樣品質(zhì)量在計劃的臨床試驗研究期間符合要求。

 

〈2〉II/III期臨床的藥學(xué)研究:

對于II/III 期臨床階段,隨著研究的深入,藥學(xué)研究內(nèi)容要比I期豐富很多,安全性依然是藥學(xué)評估的重點,包括持續(xù)更新的與安全性相關(guān)的問題,如雜質(zhì)、穩(wěn)定性等方面的數(shù)據(jù);隨著批量的放大,需要考慮工藝放大的可行性,逐步完善處方工藝;積累與有效性相關(guān)的信息,如晶型、粒度、釋放行為等;基于歷史批次(尤其是安全性試驗批次、關(guān)鍵臨床試驗批次)生產(chǎn)信息、質(zhì)量特性、穩(wěn)定性研究結(jié)果等,完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包裝、貯藏條件等。

 

〈3〉NDA的藥學(xué)研究:

對于 NDA,藥學(xué)研究需要遵循國內(nèi)及ICH等已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。藥學(xué)研究的重點是基于歷史批次的生產(chǎn)數(shù)據(jù)和批分析數(shù)據(jù),對上市藥品質(zhì)量控制體系進(jìn)行全面評估,確保擬上市的藥品具有與關(guān)鍵臨床試驗樣品一致的/持續(xù)穩(wěn)定的質(zhì)量。

仿制藥可參考原研產(chǎn)品的相關(guān)信息建立質(zhì)控要求,而創(chuàng)新藥則需要根據(jù)研發(fā)過程中積累的試驗數(shù)據(jù)來建立藥品有效安全性與產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)聯(lián),因此需要注意試驗數(shù)據(jù)的完整、詳實,特別是關(guān)鍵Ⅲ期臨床批次的數(shù)據(jù)。

※ 應(yīng)特別關(guān)注與藥品安全有效性相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性,例如有關(guān)物質(zhì)、粒度、晶型、溶出行為等,要注意臨床前安全性批次、臨床試驗批次、商業(yè)批、穩(wěn)定性批次產(chǎn)品質(zhì)量的相關(guān)性。


 

創(chuàng)新藥研發(fā)過程中的變更

在創(chuàng)新藥的研發(fā)過程當(dāng)中,變更是一個永恒的主題,是不可避免的。但這并不意味著,在每個研究階段都頻繁的發(fā)生變更,變更一般主要是發(fā)生在I、II期臨床研究階段。

因為III期是全面的驗證藥品安全性、有效性的關(guān)鍵臨床試驗,越是后期的變更對產(chǎn)品開發(fā)的影響就越大,需要開展的研究驗證工作就越多,因此對于創(chuàng)新藥藥學(xué)開發(fā)計劃的制定,無論是從時間成本、還是經(jīng)濟(jì)成本的角度來考慮,一般不會把重大的變更放到后期來做。

應(yīng)盡量避免III期臨床期間發(fā)生影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更,在這個階段即使需要變更,一般也都是一些小的調(diào)整,例如,工藝的微調(diào)、優(yōu)化質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)格貯存條件等。 

應(yīng)結(jié)合品種特點和變更內(nèi)容、遵循風(fēng)險評估的思路,評估變更對樣品質(zhì)量的影響,以及進(jìn)一步的對臨床試驗受試者安全性、臨床試驗結(jié)果科學(xué)性的可能影響。同樣,評估時應(yīng)充分考慮變更的階段、受試人群、品種特點、認(rèn)識的局限性等。根據(jù)影響的大小,可將變更分為重大變更和一般變更,重大變更應(yīng)提出補充申請,一般變更可體現(xiàn)在安全性更新報告中。

 

結(jié)語:創(chuàng)新藥研發(fā)有其自身規(guī)律和研發(fā)思路,研究工作應(yīng)按照其規(guī)律有序開展。在創(chuàng)新藥的開發(fā)過程中,安全性和有效性問題是淘汰候選藥物的主要原因,藥學(xué)研究的目的是要支持其安全性和有效性的評價,為臨床研究、動物研究提供恰當(dāng)?shù)难芯坑脴悠?。?yīng)根據(jù)產(chǎn)品的整體開發(fā)策略、品種特點,基于藥學(xué)研究的漸進(jìn)性、不確定性的特點,科學(xué)合理的針對性制定藥學(xué)研究方案。

 

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北京新領(lǐng)先(股票代碼:600222)成立于2005年,是一家面向全球提供藥學(xué)臨床前研究、臨床CRO和CDMO服務(wù)的高新技術(shù)企業(yè),連續(xù)多年被評為“中國醫(yī)藥研發(fā)公司10強(2019年位列第一)”。公司總部位于北京中關(guān)村高新技術(shù)園區(qū),同時在鄭州臨空生物園區(qū)建立了新藥篩選及檢測平臺、藥物評價平臺(動物房,GLP、AAALAC、CNAS認(rèn)證)、大分子中試及大規(guī)模生產(chǎn)服務(wù)平臺、小分子CMC制劑研究生產(chǎn)平臺、細(xì)胞技術(shù)服務(wù)平臺和臨床CRO平臺等六大符合國際標(biāo)準(zhǔn)(FDA、EMA和NMPA GMP標(biāo)準(zhǔn))的研發(fā)平臺,形成“新領(lǐng)先CXO”全產(chǎn)業(yè)鏈服務(wù)體系。仿創(chuàng)結(jié)合,雙引擎驅(qū)動,能夠為客戶提供藥學(xué)研發(fā)全生命周期的多元化服務(wù)。

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