按照最新版《藥品管理法》（2020版）要求，在藥品全生命周期中需執(zhí)行四個最嚴(yán)，即“最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴(yán)格的監(jiān)管、最嚴(yán)厲的處罰、最嚴(yán)肅的問責(zé)”。為保證藥品的安全性和有效性，藥品研發(fā)作為藥品生命周期的源頭，需在遵循《藥品管理法》的前提下執(zhí)行好《藥品注冊管理辦法》法規(guī)要求。藥品研發(fā)按創(chuàng)新藥、改良型新藥、仿制藥進行分類，根據(jù)不同的注冊分類對藥品新項目的立項、申報臨床、申報生產(chǎn)、批準(zhǔn)上市有著不同的資源配置要求。
在“化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求”中提出[1]“注射劑穩(wěn)定性研究的加速試驗、長期試驗應(yīng)在符合 GMP條件下進行”，體現(xiàn)出“完善的質(zhì)量控制（QC）和質(zhì)量保證（QA）體系”對藥品研發(fā)的重要性，現(xiàn)通過以下幾個方面對QC（質(zhì)量控制quality control）在藥品研發(fā)中的重要性進行闡述與探討。
從藥品研發(fā)開始至批準(zhǔn)上市，按GMP體系運行要求，可分為非GMP階段、GMP Like階段和全GMP階段，QC人員需參與的具體工作見表1。
表1 藥品研發(fā)各階段QC的職責(zé)
QC人員需具備較強的藥物分析專業(yè)知識、實驗操作能力和質(zhì)量意識，在研發(fā)人員的指導(dǎo)下，運用QbD的理念參與到藥品研發(fā)中，以提高檢驗檢測的效率，并減少因檢驗檢測產(chǎn)生的異常、偏差而導(dǎo)致的生產(chǎn)工藝無法重現(xiàn)、產(chǎn)品質(zhì)量無法保證的問題。
藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)最終需由符合GMP條件下的檢測實驗室確認(rèn)、復(fù)核、定稿?，F(xiàn)從儀器與量器的確證、方法的確認(rèn)、人員的管理三個方面闡述檢測實驗室對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定所起的作用和需QC人員完成的工作。
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儀器與量器的確證
GMP條件下檢測實驗室對儀器設(shè)備的采購、安裝、驗收、運行、維護和記錄均有嚴(yán)格要求；《檢測和校準(zhǔn)實驗室能力認(rèn)可準(zhǔn)則》（CNAS-CL01:2018）6.4設(shè)備項下要求對儀器設(shè)備的“處理、運輸、儲存、使用、按計劃維護、校準(zhǔn)和期間核查”應(yīng)按程序文件執(zhí)行。
儀器運行之前的一系列工作可稱之為“儀確證”[2]，由GMP規(guī)范和《檢測和校準(zhǔn)實驗室能力認(rèn)可準(zhǔn)則》可知，“儀器確證”工作是檢測實驗室質(zhì)量保證的重要途徑，需QC相關(guān)人員配合完成對應(yīng)的實驗和文件。儀器確證是實驗室對儀器進行的生命周期全過程管理，通常用4Q確認(rèn)的方式來體現(xiàn)，即DQ、IQ、OQ、PQ，具體內(nèi)容見表2。
表2 儀器4Q確認(rèn)
在方法學(xué)驗證、確認(rèn)、轉(zhuǎn)移過程中所使用的儀器設(shè)備、玻璃量器均需通過計量校準(zhǔn)或檢定，因為所用工具和儀器的精度直接決定檢驗結(jié)果的精度。儀器設(shè)備除按周期進行校準(zhǔn)外，還需進行期間核查和儀器設(shè)備的維護保養(yǎng)，以保證儀器設(shè)備的正常運行、檢測數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可靠性。儀器設(shè)備、玻璃量器的內(nèi)部校準(zhǔn)、維護保養(yǎng)均由受培訓(xùn)過的QC相關(guān)人員完成。
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方法的確認(rèn)
準(zhǔn)確、可靠的方法是獲得可靠性數(shù)據(jù)的前提，是保證藥品研發(fā)過程中產(chǎn)品生產(chǎn)工藝穩(wěn)定、成品質(zhì)量的重要質(zhì)控手段。分析方法的確認(rèn)[3～4]（verification）和轉(zhuǎn)移[5～6]（transfer）是檢測方法生命周期中的重要環(huán)節(jié)，兩者都是對已驗證[2，7]（validation）方法是否能持續(xù)滿足其預(yù)期用途的確證過程。
在方法驗證階段，需要對實驗人員、儀器和主要試劑等主要變異源進行多因素的全面聯(lián)合評價，屬于多因素的正交設(shè)計或嵌套設(shè)計。而方法確認(rèn)或轉(zhuǎn)移，不需要再進行這種全面的多因素設(shè)計，僅需實驗人員在規(guī)定條件下獨立重復(fù)即可達到確認(rèn)評估目的[8]。
目前國內(nèi)有關(guān)方法確認(rèn)/轉(zhuǎn)移的指導(dǎo)原則中，通常是簡單比較結(jié)果的平均值和偏差（例如中間精密度的計算），以此作為對方法確認(rèn)/轉(zhuǎn)移成功判定的評價參數(shù)[9]，這種方式未從整體體現(xiàn)方法的變異，也沒有直接回答方法是否滿足其預(yù)期用途。
《中國藥典》2020版四部目前采用對準(zhǔn)確度和精密度單獨考察的方式，割裂了二者之間的關(guān)聯(lián)，無法準(zhǔn)確地對方法的性能是否滿足其預(yù)期用途進行判斷；USP<1210>[10]采用預(yù)測區(qū)間、容忍區(qū)間和方法能力指數(shù)（MCI）這些參數(shù)作為方法確認(rèn)/轉(zhuǎn)移的評估標(biāo)準(zhǔn)，可更全面地了解方法的性能。
由上述分析可知，分析方法的驗證、確認(rèn)和轉(zhuǎn)移時，評估標(biāo)準(zhǔn)非常重要；同時，人員操作的熟練程度和規(guī)范性、儀器設(shè)備的靈敏度、計算化系統(tǒng)等質(zhì)量體系要素決定了該方法在生產(chǎn)企業(yè)QC實驗室轉(zhuǎn)移是否成功，是否可以保證后期工藝驗證的質(zhì)量可靠性。
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人員的管理
檢測員是實驗室數(shù)據(jù)質(zhì)量的重要保障人員，QC實驗室對每位入職檢測員進行質(zhì)量體系規(guī)范性相關(guān)的文件、專業(yè)知識、操作技能等多維度的培訓(xùn)，每項操作通過理論考試和現(xiàn)場操作考試后，獲得上崗證方可進行實驗操作。
GMP條件下檢測實驗室進行實習(xí)檢測員監(jiān)督、在崗人員監(jiān)控、實驗室間比對、內(nèi)部和外部檢測能力監(jiān)控，以保持檢測能力的持續(xù)性和可靠性。與其比較，研發(fā)崗位對實驗員要求做得不如QC人員嚴(yán)格，研發(fā)人員缺乏文件意識、質(zhì)量與風(fēng)險意識、PDCA理念處理問題的能力及持續(xù)改進的能力。
上述3個條件是QC實驗室準(zhǔn)確復(fù)核即將上報“國家食品藥品監(jiān)督管理局”質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的前提。
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QC是新產(chǎn)品申報生產(chǎn)、批生產(chǎn)前一系列活動完成的主體
在申報生產(chǎn)前，產(chǎn)品的中試批及工藝驗證，需要QC人員確定檢測方法、參與檢測，配合完成偏差和異常數(shù)據(jù)處理，出具中間體檢測報告、批全檢報告等。工藝驗證結(jié)束后，需按國家食品藥品監(jiān)督管理局要求，在GMP條件下進行穩(wěn)定性留樣和檢測，為申報生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)。
新藥或仿制藥品上市前，國家食品藥品監(jiān)督管理局確認(rèn)相關(guān)生產(chǎn)和質(zhì)量控制活動與申報的處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)條件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性，安排對所受理藥品注冊申請批準(zhǔn)上市前的樣品批量生產(chǎn)過程，此動態(tài)核查的過程需QC部門配合中控檢測，為生產(chǎn)出合格產(chǎn)品提供依據(jù)。
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QC是藥品上市前后驗證工作必不可少的重要參與者和完成者
藥品上市前后需進行持續(xù)驗證，如廠房、工藝、清潔等全方位的驗證，以保證新產(chǎn)品在GMP車間的順利投產(chǎn)。這些必須由QC進行實時跟進并完成相關(guān)的檢測，并出具報告。
藥品上市前后計劃性、非計劃性驗證，需QC人員配合完成相關(guān)的檢測。計劃性的驗證包括：總計劃執(zhí)行、產(chǎn)品驗證、運輸驗證、包裝驗證等；非計劃性驗證包括：供貨及生產(chǎn)等異常驗證、不同包裝形式的驗證、生產(chǎn)過程等待驗證，客戶反饋的應(yīng)急性驗證、風(fēng)險和變更識別時的主動驗證、偏差投訴發(fā)生時的補充性驗證。上述驗證均需要質(zhì)量合規(guī)意識強、業(yè)務(wù)能力優(yōu)秀、實踐經(jīng)驗豐富的QC人員用QbD理念制定方案、實時參與檢測、識別風(fēng)險和機遇、判斷異常數(shù)據(jù)和偏差，以得到準(zhǔn)確、可靠的檢測結(jié)果，服務(wù)于生產(chǎn)與市場。
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QC是藥品上市后產(chǎn)品質(zhì)量生命周期的重要踐行者
藥品上市后工藝驗證批次、重要批次的穩(wěn)定性留樣后所有的檢測工作需QC人員完成，將數(shù)據(jù)提供給相關(guān)部門進行必要的補充申請，如延長藥品的有效期。
藥品上市后所有批次的中間體控制和成品檢測均由QC完成，QC可根據(jù)實際檢測情況進行產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高。
QC為上市后藥品年度報告提供了客觀的數(shù)據(jù)。
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QC是質(zhì)量體系維持與持續(xù)改進、預(yù)防性驗證的主要執(zhí)行者
QC在完成大批量的原輔料檢測、藥品批檢驗的過程中，積累了大量經(jīng)驗，使其具有扎實的藥品檢驗理論知識和較強的實踐操作能力，有足夠能力識別檢測中存在問題的關(guān)鍵點和潛在的風(fēng)險，有能力進行預(yù)防性管理和事前的警示。通過差異性識別和分析，結(jié)合生產(chǎn)過程的實時重現(xiàn)和驗證，可以避免系統(tǒng)問題和嚴(yán)重問題的發(fā)生。
由以上可知，QC是藥品成功上市的重要橋梁，檢測實驗室在遵守《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（2010版）》基礎(chǔ)上[11]，通過CNAS-CL01:2018、PQ等各項認(rèn)可準(zhǔn)則，更好地服務(wù)于藥品的研發(fā)和生產(chǎn)。
在2015～2019年，F(xiàn)DA 對我國藥企發(fā)出77封警告信，約占其全部警告信數(shù)量的20% ，共263條違背 cGMP 的缺陷項，其中質(zhì)量控制與質(zhì)量保證問題72條占27.4%，僅次于“物料與產(chǎn)品”[12]，主要問題包括：
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未制定藥品穩(wěn)定性試驗管理相關(guān)文件，藥品有效期或復(fù)驗期缺少適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性試驗支持；
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未能對計算機系統(tǒng)實施充分的控制，以阻止未經(jīng)授權(quán)的訪問、修改及刪除數(shù)據(jù)，不能保證相關(guān)數(shù)據(jù)的可靠性，無法確保藥品符合既定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
這兩個問題的存在，說明有些企業(yè)在QC實驗室的合規(guī)性建設(shè)方面仍有缺陷。QC實驗室在遵守ISO/IEC 17025準(zhǔn)則的基礎(chǔ)上，應(yīng)積極借鑒制藥企業(yè)GMP管理理念和要求，完善QC實驗室在記錄與數(shù)據(jù)可靠性、變更控制和偏差調(diào)查等方面的體系建設(shè)，主動提升質(zhì)量管理水平，提高數(shù)據(jù)可信度，保證更多產(chǎn)品在FDA和歐盟上市，提高國際市場競爭。
參考文獻：
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