臨床優(yōu)勢(shì)明顯 特殊注射劑成創(chuàng)新研發(fā)主流方向

由于擁有獨(dú)特的臨床優(yōu)勢(shì)，具有高技術(shù)壁壘、高附加值的特點(diǎn)，能在一定程度上避免企業(yè)間產(chǎn)品同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)，特殊注射劑目前已成為我國(guó)生物醫(yī)藥領(lǐng)域創(chuàng)新研發(fā)的主流方向之一，尤其是長(zhǎng)效緩釋注射劑，深受國(guó)內(nèi)相關(guān)企業(yè)的青睞。

 

　　特殊注射劑是一類復(fù)雜的載藥系統(tǒng)，包括微球、脂質(zhì)體、微乳、混懸性注射劑（納米顆粒、納米晶）。其中，微球由可降解高分子包裹藥物分子構(gòu)成，載藥微球可在幾周或幾個(gè)月時(shí)間內(nèi)以一定的速率釋放藥物；脂質(zhì)體由脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)構(gòu)成，具有獨(dú)特的釋藥機(jī)制，是一種良好的增溶手段，還具有潛在的緩釋或靶向特性；注射乳劑在制劑學(xué)上屬于亞微乳的范疇，研發(fā)起步較早，技術(shù)難度不大；混懸注射劑主要包括納米晶和納米顆粒等為主的一類特殊注射劑，具有出色的增溶和長(zhǎng)效效果（詳見(jiàn)表）。

 

 

　　與普通注射劑相比，特殊注射劑具有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)和市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)。

 

　　具有靶向作用，減輕藥物的毒副作用

 

　　特殊注射劑能夠利用載體將藥物通過(guò)局部給藥或者通過(guò)全身的血液循環(huán)，選擇性地將藥物濃度集于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或者細(xì)胞類結(jié)構(gòu)中，進(jìn)行靶向治療，在提高藥物生物利用度的同時(shí)，降低藥物可能對(duì)其他器官組織的傷害。例如，多柔比星脂質(zhì)體注射劑可顯著提高藥物療效并降低心臟毒性。

 

 

　　特殊注射劑可通過(guò)對(duì)載體的設(shè)計(jì)，控制藥物的釋放速率，實(shí)現(xiàn)藥物的速釋或緩釋，或者速釋緩釋相結(jié)合，減少血藥濃度波動(dòng)，以使人體獲得平穩(wěn)有效的血藥濃度。在保證治療效果的同時(shí)，減少給藥次數(shù)，以提高患者的順應(yīng)性。例如，帕利哌酮利用納米晶技術(shù)降低藥物溶解性，成為每6個(gè)月給藥1次的長(zhǎng)效針劑。

 

 

　　企業(yè)可通過(guò)劑型改良和制劑技術(shù)改進(jìn)，不斷迭代推出重磅特殊注射劑產(chǎn)品，持續(xù)占有市場(chǎng)份額，以避免原研產(chǎn)品專利到期帶來(lái)的巨大損失。例如，阿立哌唑從普通注射劑衍生出長(zhǎng)效注射劑、前藥長(zhǎng)效注射劑，延長(zhǎng)了市場(chǎng)生命周期。

 

 

　　公開(kāi)數(shù)據(jù)顯示，目前全球已有30多種特殊注射劑（脂質(zhì)體、微球、納米晶）獲批上市。雖然整體上市產(chǎn)品不多，但特殊注射劑市場(chǎng)規(guī)模極為可觀。

 

　　在脂質(zhì)體領(lǐng)域，全球共有10余款產(chǎn)品上市銷售（不含疫苗）。主要為伊立替康、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、紫杉醇等細(xì)胞毒性抗癌藥，兩性霉素B等抗真菌藥，以及布比卡因等麻醉鎮(zhèn)痛藥?，F(xiàn)階段國(guó)內(nèi)市場(chǎng)僅有多柔比星、紫杉醇、兩性霉素B這3個(gè)國(guó)產(chǎn)化品種。其中，相比普通注射劑，多柔比星脂質(zhì)體注射劑占比持續(xù)提升，米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2019年我國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液銷售額為34.13億元，同比增長(zhǎng)28.24%，并以3.53%的市場(chǎng)份額在抗腫瘤藥TOP10品種中排名第八；紫杉醇脂質(zhì)體注射液為綠葉制藥自主研發(fā)的創(chuàng)新制劑。另外，當(dāng)前恒瑞醫(yī)藥、石藥集團(tuán)、綠葉制藥等國(guó)內(nèi)知名藥企的研發(fā)管線，已覆蓋伊立替康、布比卡因、米托蒽醌、表柔比星等脂質(zhì)體制劑。

 

　　目前，全球共有10余款微球制劑獲批上市。其中，基因泰克的生長(zhǎng)激素和葛蘭素史克的阿巴瑞克產(chǎn)品已退市。我國(guó)已上市的微球產(chǎn)品有奧曲肽、亮丙瑞林、醋酸曲普瑞林、利培酮、艾塞那肽、雙羥萘酸曲普瑞林、蘭瑞肽等，但目前在國(guó)內(nèi)企業(yè)中，僅有博恩特的注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球、麗珠制藥的注射用醋酸亮丙瑞林微球，以及綠葉制藥的注射用利培酮微球兩大品種實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2020年我國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端微球制劑合計(jì)銷售額為48.95億元，同比增長(zhǎng)27.22%。其中，奧曲肽微球、亮丙瑞林微球增長(zhǎng)率分別為88.16%、49.64%。目前，麗珠集團(tuán)、綠葉制藥等公司均有多個(gè)在研的微球產(chǎn)品，部分產(chǎn)品已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)很快將進(jìn)入商業(yè)化階段。

 

　　在納米晶領(lǐng)域，全球共有6款產(chǎn)品獲批上市，分別為雙羥萘酸奧氮平、棕櫚帕利哌酮酯、阿立哌唑（長(zhǎng)效）、月桂酰阿立哌唑、丹曲林鈉和美洛昔康。其中，前4種均為治療精神分裂癥的長(zhǎng)效制劑，近幾年在全球市場(chǎng)均有不錯(cuò)表現(xiàn)。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，棕櫚帕利哌酮酯長(zhǎng)效注射劑2017年的銷售額為25.7億美元，現(xiàn)已成為全球最暢銷的緩釋注射劑。然而，我國(guó)除進(jìn)口棕櫚帕利哌酮酯長(zhǎng)效注射劑外，其他藥品的市場(chǎng)幾乎空白，未來(lái)仍有較大的開(kāi)發(fā)空間?，F(xiàn)階段，齊魯制藥、圣兆藥業(yè)、湖南科倫已在布局注射用雙羥萘酸奧氮平和阿立哌唑長(zhǎng)效肌肉注射劑的仿制藥開(kāi)發(fā)。

 

 

　　特殊注射劑是研發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一，但目前全球僅有少數(shù)幾家企業(yè)能夠研發(fā)和生產(chǎn)特殊注射劑。

 

　　在藥學(xué)研究方面，對(duì)不同的應(yīng)用，需采用個(gè)體化的處方或生產(chǎn)過(guò)程，并且需要保證生產(chǎn)過(guò)程和長(zhǎng)期貯存過(guò)程中藥物的穩(wěn)定性；特殊注射劑多以無(wú)菌操作工藝生產(chǎn)，生產(chǎn)過(guò)程控制較普通注射劑更為嚴(yán)格，需要有相關(guān)制劑的技術(shù)平臺(tái)，并需要從物料源頭開(kāi)始進(jìn)行無(wú)菌控制。臨床方面，需要進(jìn)行毒性和安全性評(píng)價(jià)的驗(yàn)證，臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)需要根據(jù)自身制劑的特殊性進(jìn)行多方面考慮。在產(chǎn)業(yè)化方面，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備要求相對(duì)較高，無(wú)法標(biāo)準(zhǔn)化定制，受其制約，難以線性放大和大規(guī)模生產(chǎn)，導(dǎo)致成本過(guò)高。

 

　　另外，特殊注射劑的技術(shù)審評(píng)要求較高。2020年5月，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心發(fā)布《化學(xué)藥品注射劑（特殊注射劑）仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》，明確提出對(duì)于特殊注射劑，由于制劑特性的復(fù)雜性，應(yīng)基于制劑特性和產(chǎn)品特征，采取逐步遞進(jìn)的對(duì)比研究策略，通常首先開(kāi)展受試制劑與參比制劑藥學(xué)及非臨床的比較研究，然后進(jìn)行人體生物等效性（BE）研究，必要時(shí)開(kāi)展進(jìn)一步的臨床研究。另外，特殊注射劑一致性評(píng)價(jià)在按照技術(shù)要求開(kāi)展藥學(xué)研究的同時(shí)，還需根據(jù)特殊注射劑特點(diǎn)，參照美國(guó)食品藥品管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布的特殊制劑相關(guān)技術(shù)要求，科學(xué)設(shè)計(jì)試驗(yàn)。此外，改良型特殊注射劑尚無(wú)明確技術(shù)指導(dǎo)原則，各個(gè)國(guó)家和地區(qū)的非臨床和臨床研究要求基本基于個(gè)案分析和漸進(jìn)式原則。

 

 

　　由于開(kāi)發(fā)難度大、價(jià)格高等因素，目前特殊注射劑市場(chǎng)主要集中在美國(guó)、歐洲和日本，我國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)中，特殊注射劑尤其是技術(shù)壁壘更高的微球和注射混懸液等上市產(chǎn)品較少，但近幾年該領(lǐng)域國(guó)內(nèi)市場(chǎng)發(fā)展迅速，眾多企業(yè)紛紛布局，且正在從“仿制為主”向“仿創(chuàng)結(jié)合”路徑轉(zhuǎn)換。

 

 

　　圣兆藥業(yè)是一家致力于長(zhǎng)效、緩釋、靶向制劑產(chǎn)品研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化的醫(yī)藥企業(yè)。該公司立足于長(zhǎng)效緩釋制劑和靶向制劑兩大創(chuàng)新制劑領(lǐng)域，專注于以微球、微晶、脂質(zhì)體和緩釋植入劑為核心的高端復(fù)雜注射劑的開(kāi)發(fā)及產(chǎn)業(yè)化，并組建了兩大先進(jìn)劑型藥物研究平臺(tái)：一是長(zhǎng)效緩釋制劑研究中心，主要進(jìn)行長(zhǎng)效緩釋微球制劑技術(shù)、非微球類長(zhǎng)效緩釋制劑技術(shù)（納米或微米級(jí)難溶性藥物長(zhǎng)效緩釋技術(shù)）的開(kāi)發(fā)；二是靶向制劑研究中心，主要進(jìn)行脂質(zhì)體技術(shù)、脂微球技術(shù)、納米粒技術(shù)的開(kāi)發(fā)。其在研管線產(chǎn)品適應(yīng)癥包括精神分裂癥、惡性腫瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、術(shù)后鎮(zhèn)痛以及糖尿病等重大疾病譜，其中進(jìn)展較快的鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液、注射用利培酮微球和鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射液已進(jìn)入BE試驗(yàn)階段。

 

 

　　綠葉制藥致力于創(chuàng)新藥物的研發(fā)、生產(chǎn)和銷售，聚焦中樞神經(jīng)、腫瘤、心血管等疾病領(lǐng)域，業(yè)務(wù)覆蓋全球80多個(gè)國(guó)家和地區(qū)。該公司在復(fù)雜注射劑領(lǐng)域已成功上市兩款產(chǎn)品，注射用紫杉醇脂質(zhì)體于2019年獲批上市，注射用利培酮微球于2021年獲批上市。該企業(yè)還有多款產(chǎn)品在研，包含1類新藥和2.2類改良型新藥：其自主研發(fā)的注射用醋酸戈舍瑞林緩釋微球已在我國(guó)完成治療前列腺癌的Ⅲ期臨床研究，并達(dá)到預(yù)設(shè)終點(diǎn)，即將申報(bào)上市，有望成為全球唯一的戈舍瑞林微球制劑；羅替戈汀微球同時(shí)在中美開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗(yàn)；治療帕金森病的1類新藥羅替戈汀山崳酸酯緩釋微球已獲得臨床批件。

 

 

　　2013年1月，麗珠集團(tuán)正式引進(jìn)微球項(xiàng)目平臺(tái)，成立麗珠集團(tuán)研究院化藥研究所微球室，2015年獲批建設(shè)長(zhǎng)效微球技術(shù)國(guó)家地方聯(lián)合工程研究中心。該公司已上市產(chǎn)品注射用醋酸亮丙瑞林微球，主要用于治療子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤，為我國(guó)最早上市的微釋球制劑之一?，F(xiàn)有在研項(xiàng)目7個(gè)，其中醋酸曲普瑞林微球（1個(gè)月緩釋）已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)，正在進(jìn)行上市申報(bào)，有望成為該公司第二個(gè)獲批上市的微球產(chǎn)品；注射用醋酸亮丙瑞林微球（3個(gè)月緩釋）已完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)，注射用阿立哌唑微球（1個(gè)月緩釋）、注射用紫杉醇聚合物膠束在開(kāi)展Ⅰ期臨床試驗(yàn)，注射用醋酸奧曲肽微球（1個(gè)月緩釋）已啟動(dòng)BE試驗(yàn)。