我國(guó)創(chuàng)新藥經(jīng)過(guò)短短幾年的蓬勃發(fā)展，極大展示了中國(guó)制藥行業(yè)的創(chuàng)新潛力。根據(jù)GBI數(shù)據(jù)，目前我國(guó)大約60-70家本土生物科技公司已在歐美為主的國(guó)際市場(chǎng)進(jìn)行中長(zhǎng)期臨床研發(fā)和商業(yè)化發(fā)展布局，包括百濟(jì)，信達(dá)，榮昌，君實(shí)和諾誠(chéng)健華等。國(guó)際經(jīng)驗(yàn)表明，沒(méi)有國(guó)際市場(chǎng)支撐，任何國(guó)家的一款高價(jià)值創(chuàng)新藥很難實(shí)現(xiàn)規(guī)模效益并發(fā)展壯大。
中國(guó)生物科技企業(yè)如何走出國(guó)門(mén)，融入世界前沿科技，掌握國(guó)際游戲規(guī)則，參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)，我們可能還有較長(zhǎng)一段路要走，很多需要學(xué)習(xí)的地方。
本文嘗試討論中國(guó)生物科技企業(yè)出海方向，結(jié)合近期信達(dá)的美國(guó)FDA申報(bào)失利情況，筆者提出幾點(diǎn)體會(huì)，希望帶來(lái)一些啟示。
第一，我國(guó)生物科技企業(yè)出海，策略是避免同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)，首先是臨床優(yōu)勢(shì)，然后是價(jià)格優(yōu)勢(shì)。
今天，全球依然缺少像丙肝抗病毒小分子藥物，能夠治愈一些疾病，具有較高臨床價(jià)值，有顯著臨床差異化的創(chuàng)新藥，尤其是解決人類(lèi)未滿(mǎn)足需求創(chuàng)新藥品。突破性創(chuàng)新藥就像稀缺物質(zhì)（scarcity commodity），越稀缺，價(jià)值就越高，價(jià)格就越貴。
根據(jù)FDA一份報(bào)告1，目前傳統(tǒng)小分子藥物療效有限。我們?cè)诒姸囝I(lǐng)域還有未滿(mǎn)足的治療需求，眾多疾病有效治愈率低，需要通過(guò)研發(fā)產(chǎn)生突破性技術(shù)創(chuàng)新。例如，無(wú)效治愈率在憂(yōu)郁癥為38%，哮喘為40%，心率不正為40%，糖尿病為43%， 偏頭痛為48%，關(guān)節(jié)炎為50%，骨質(zhì)疏松癥為52%， 老年癡呆癥為70%，腫瘤為75%。這些疾病無(wú)法治愈嚴(yán)重影響患者生活，危及生命，影響人類(lèi)健康。
第二，我國(guó)生物科技企業(yè)走國(guó)際化道路，價(jià)格優(yōu)勢(shì)也很重要。
今天，全球面臨醫(yī)療衛(wèi)生開(kāi)支快速上漲趨勢(shì)的共同挑戰(zhàn)，美國(guó)也不例外。2000年中期以來(lái)，歐美國(guó)家醫(yī)療技術(shù)（Advanced therapies）快速出現(xiàn)和有限醫(yī)療資源支付的矛盾開(kāi)始變得明顯。
2019年OECD報(bào)告預(yù)測(cè)2，未來(lái)15年，幾乎每一個(gè)OECD國(guó)家的醫(yī)療衛(wèi)生開(kāi)支增長(zhǎng)率將超過(guò)GDP增長(zhǎng)率，OECD醫(yī)療衛(wèi)生開(kāi)支占GDP比重從2019年的平均8.8%上升到2030年的平均10.2%。
美國(guó)是創(chuàng)新藥強(qiáng)國(guó)并擁有全球最先進(jìn)的醫(yī)療技術(shù)，同時(shí)也是醫(yī)療衛(wèi)生開(kāi)支占GDP比重最大的國(guó)家，2018年為16.9%，到2030年美國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生開(kāi)支占GDP比重將達(dá)到20%。醫(yī)療衛(wèi)生開(kāi)支高速上漲已經(jīng)對(duì)各國(guó)醫(yī)療系統(tǒng)造成巨大支付壓力，加上2020年以來(lái)新冠疫情持續(xù)反復(fù)，加劇全球經(jīng)濟(jì)下滑，醫(yī)療資源更為緊張。在全球擁抱醫(yī)療創(chuàng)新技術(shù)的同時(shí)，各國(guó)政府也在為高昂費(fèi)用發(fā)愁。尤其是突破性的創(chuàng)新藥，昂貴的支付費(fèi)用成了全球控費(fèi)的難題。
減少醫(yī)保支付壓力和患者負(fù)擔(dān)是共同的挑戰(zhàn)，近年來(lái)，歐美國(guó)家對(duì)昂貴突破性治療，上市時(shí)間短，療效有待進(jìn)一步證明的創(chuàng)新藥，多為罕見(jiàn)病和腫瘤藥品，采取創(chuàng)新準(zhǔn)入的方式，取得較好的效果。如對(duì)臨床亟需的創(chuàng)新藥，采用風(fēng)險(xiǎn)分擔(dān)醫(yī)保支付模式，根據(jù)真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行降價(jià)評(píng)估和報(bào)銷(xiāo)決策，有些是按療效付費(fèi)協(xié)議，有些是財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)分擔(dān)，如量?jī)r(jià)掛鉤協(xié)議。
因此，只要是高質(zhì)量的創(chuàng)新藥品，又是臨床亟需，很難想象哪個(gè)國(guó)際市場(chǎng)會(huì)拒絕一款有突破性創(chuàng)新，對(duì)當(dāng)?shù)鼗颊攉@益巨大，加上價(jià)格優(yōu)勢(shì)的藥品，即在臨床優(yōu)勢(shì)的基礎(chǔ)上，價(jià)格優(yōu)勢(shì)可以促進(jìn)產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)最大化。
第三，贏得本國(guó)市場(chǎng)是國(guó)際化的基礎(chǔ)，只有自己足夠的強(qiáng)壯，才能經(jīng)受世界風(fēng)云變化。
1.本土市場(chǎng)表現(xiàn)會(huì)在國(guó)際市場(chǎng)有所聯(lián)動(dòng)反應(yīng)。
在今天全球互聯(lián)網(wǎng)的高度信息化時(shí)代，醫(yī)藥全球市場(chǎng)變得更為聯(lián)動(dòng)，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在聯(lián)動(dòng)，藥品價(jià)格也在聯(lián)動(dòng)。如各國(guó)政府在制定本國(guó)新藥價(jià)格上，除了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估，更多開(kāi)始采取全球市場(chǎng)參考價(jià)。此外，在北歐地區(qū)，通過(guò)國(guó)家聯(lián)盟，也開(kāi)始聯(lián)動(dòng)藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)聯(lián)合談判，統(tǒng)一醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)。
例如，F(xiàn)INOSE是由芬蘭、挪威和瑞典之間的HTA合作網(wǎng)絡(luò)。實(shí)際上，合作意味著這三個(gè)機(jī)構(gòu)將為新上市藥品撰寫(xiě)聯(lián)合評(píng)估報(bào)告，其中包括相關(guān)的臨床和健康經(jīng)濟(jì)評(píng)估。如果EUnetHTA有可用的聯(lián)合相對(duì)有效性評(píng)估報(bào)告，可作為FINOSE的聯(lián)合健康經(jīng)濟(jì)分析的依據(jù)。
因此，任何市場(chǎng)的每一項(xiàng)新技術(shù)的研發(fā)進(jìn)展情況，同類(lèi)競(jìng)爭(zhēng)和同質(zhì)化程度情況，開(kāi)展臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，數(shù)據(jù)質(zhì)量和統(tǒng)計(jì)方法的討論，以及醫(yī)保談判價(jià)格都會(huì)在國(guó)際市場(chǎng)引發(fā)關(guān)注和產(chǎn)生效應(yīng)（Chain Reaction）。
近兩年來(lái)，由于創(chuàng)新藥發(fā)展初期，創(chuàng)新藥在以license in為主導(dǎo)的同靶點(diǎn)同機(jī)制研發(fā)模式下，導(dǎo)致是低水平的研發(fā)，同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)和研發(fā)擁擠賽道，引發(fā)很多業(yè)界討論和反思。這些討論通過(guò)信息傳遞會(huì)產(chǎn)生全球效應(yīng)，不可避免對(duì)外部市場(chǎng)帶來(lái)?yè)?dān)心和信心不足。
2.在本土市場(chǎng)按國(guó)際最高標(biāo)準(zhǔn)要求，沒(méi)有次標(biāo)準(zhǔn)（sub-standard）。
任何有出海計(jì)劃的企業(yè)，在對(duì)待藥品研發(fā)的理念上，只有在本土市場(chǎng)按國(guó)際最高標(biāo)準(zhǔn)要求，做到100%全面，客觀和優(yōu)秀，才能在國(guó)際市場(chǎng)不被打折扣，不被困擾，因?yàn)榭茖W(xué)的標(biāo)準(zhǔn)只有一個(gè)，沒(méi)有sub-standard。只有按更高標(biāo)準(zhǔn)去做，只有久經(jīng)百煉的好藥，才能行萬(wàn)里路。
3.本土創(chuàng)新生態(tài)頂層設(shè)計(jì)是創(chuàng)新突破和國(guó)際化的最大信心。
今后，企業(yè)在全球的國(guó)際化競(jìng)爭(zhēng)策略一定是臨床和價(jià)格雙重優(yōu)勢(shì)競(jìng)爭(zhēng)。第一，我國(guó)制藥創(chuàng)新程度大幅提升亟需解決的是加大政府對(duì)新靶點(diǎn)和新機(jī)制的基礎(chǔ)研究投入，落實(shí)創(chuàng)新激勵(lì)機(jī)制的實(shí)施。僅靠企業(yè)研發(fā)創(chuàng)新的激情和能力是不夠的，市場(chǎng)和技術(shù)推動(dòng)政策改變是有限的。第二，僅靠各部委的努力也不夠，沒(méi)有形成國(guó)家頂層層面的行業(yè)發(fā)展目標(biāo)和策略；沒(méi)有政策之間合力，部委之間各項(xiàng)政策很難協(xié)調(diào)，共同支持創(chuàng)新藥發(fā)展具有挑戰(zhàn)。
4.本土價(jià)格不是越低越好，價(jià)格優(yōu)勢(shì)應(yīng)為合理的價(jià)格優(yōu)勢(shì)。
在臨床優(yōu)勢(shì)的基礎(chǔ)上，價(jià)格比競(jìng)品低，同時(shí)取得optimal pricing，企業(yè)有足夠的利潤(rùn)投入更創(chuàng)新的藥品研發(fā)。因?yàn)樾庐a(chǎn)品以過(guò)低的價(jià)格進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)，有時(shí)會(huì)讓第三方監(jiān)管機(jī)構(gòu)和社會(huì)產(chǎn)生一種對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和療效質(zhì)疑，也不是最合理的價(jià)格策略。
5.更高標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際臨床試驗(yàn)需要更多回報(bào)和研發(fā)投入。
經(jīng)兩輪醫(yī)保談判，加上同類(lèi)藥品激烈競(jìng)爭(zhēng)，導(dǎo)致部分創(chuàng)新藥不斷降價(jià)，企業(yè)利潤(rùn)不斷縮水。例如，我國(guó)PD-1同類(lèi)藥品的價(jià)格大大低于國(guó)際同類(lèi)品種。以百澤安和歐狄沃兩種PD-1單抗為例，中國(guó)的PD-1單抗百澤安價(jià)格上僅是主要?dú)W洲市場(chǎng)國(guó)際價(jià)格的18.07% （按單價(jià)/mg計(jì)算），年治療費(fèi)用是德國(guó)、日本、瑞士和法國(guó)同類(lèi)適應(yīng)癥（尿路上皮癌，非小細(xì)胞肺癌）的9.33%、10.72%、9.00%、11.57%。
第三方數(shù)據(jù)顯示，每增加一個(gè)國(guó)際多中心新適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)，企業(yè)大約需要增加2億-3億美金的研發(fā)投入，尤其在國(guó)際市場(chǎng)，開(kāi)展頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)比較，耗資很大。這對(duì)剛剛起步的本土初創(chuàng)企業(yè)，在低價(jià)格的模式上發(fā)展將是艱難的，在這樣一場(chǎng)持久的馬拉松比賽，如何追趕，值得深思！
第四，時(shí)時(shí)關(guān)注國(guó)際市場(chǎng)特點(diǎn)和監(jiān)管趨勢(shì)復(fù)雜性，才能化挑戰(zhàn)為機(jī)會(huì)。
在關(guān)注和討論信達(dá)案例時(shí)，多數(shù)反饋這次失利對(duì)中國(guó)企業(yè)國(guó)際化道路是一次深刻的學(xué)習(xí)機(jī)會(huì)，筆者認(rèn)為除了提升自我研發(fā)水平，了解當(dāng)?shù)卣呷∠?，游戲?guī)則特點(diǎn)和監(jiān)管要求趨勢(shì)也同樣重要。以美國(guó)為例：
1.美國(guó)作為全球制藥創(chuàng)新大國(guó)，對(duì)本土創(chuàng)新藥的鼓勵(lì)和保護(hù)政策遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于任何國(guó)家。
80年代后期，美國(guó)創(chuàng)新地位逐步取代歐洲，成為世界創(chuàng)新藥大國(guó)，這也是為何每年57%的獲批新藥都來(lái)自美國(guó)，2020年，全球銷(xiāo)售最好的重磅藥品，15個(gè)來(lái)自美國(guó)制藥公司。同時(shí)，美國(guó)本土市場(chǎng)的銷(xiāo)售收入在15個(gè)重磅藥品中占比，至少在50%以上，多個(gè)重磅藥品在美國(guó)本土銷(xiāo)售額高達(dá)80%以上，美國(guó)市場(chǎng)利潤(rùn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其它市場(chǎng)。
2.美國(guó)創(chuàng)新保護(hù)的重要措施是允許企業(yè)自主定價(jià)，嚴(yán)格的專(zhuān)利保護(hù)制度，給予創(chuàng)新藥價(jià)格保護(hù)較長(zhǎng)的生命周期。
但是，近幾年美國(guó)政府也為高昂處方藥費(fèi)用困擾，改革呼聲不斷。美國(guó)處方藥價(jià)格在過(guò)去10年提高4-5倍（包括應(yīng)對(duì)通貨膨脹的價(jià)格上漲），美國(guó)人均藥品消費(fèi)是OECD國(guó)家的兩倍。一些救命藥，如修美樂(lè)和丙肝藥品（丙通沙等）的價(jià)格高于其他國(guó)家。
為此，美國(guó)政府面臨壓力，尤其是美國(guó)老齡群體面臨納入Medicare處方藥的價(jià)格和藥費(fèi)的逐年上漲壓力。為此，美國(guó)聯(lián)邦政府收到多項(xiàng)不同改革方案，包括建議美國(guó)政府介入Medicare Part D的部分在市場(chǎng)銷(xiāo)售已久藥品，與藥企進(jìn)行價(jià)格談判，限制Medicare 個(gè)人自費(fèi)額度 （cap on out-of-pocket cost） ，取消藥品Rebate，降低list price 。長(zhǎng)遠(yuǎn)建議也包括采取國(guó)際參考價(jià)， 參考?xì)W洲藥品價(jià)格，引進(jìn)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估，改革美國(guó)專(zhuān)利制度，降低過(guò)度專(zhuān)利保護(hù)標(biāo)準(zhǔn)，減少專(zhuān)利藥品市場(chǎng)獨(dú)占期，促進(jìn)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，鼓勵(lì)仿制等措施。
3.美國(guó)藥品價(jià)格改革方案遲遲未出臺(tái)，重要原因之一在于美國(guó)部分國(guó)會(huì)議員提出過(guò)度談判降價(jià)不利企業(yè)發(fā)展。
一項(xiàng)在2020年由特朗普總統(tǒng)提議，拜登總統(tǒng)也反復(fù)支持的改革美國(guó)藥品價(jià)格總統(tǒng)行政命令（Presidential Executive Order）--允許美國(guó)Medicare代表政府與藥企談判，降低藥品價(jià)格。原計(jì)劃2021年底要形成法案， 但去年除了10月份修改新版外，目前最終改革方案遲遲未出臺(tái)。
根據(jù)2021年11月4日發(fā)表在“Forefront”Understanding The New Price Reform Deal”的一篇文章，文章提到美國(guó)藥品價(jià)格改革草案沒(méi)有暫時(shí)沒(méi)有納入President BidensBuild Back Better Agenda.文章中有一段重要的表述“In response to the concerns of some members of Congress about the impact drug price negotiation could have on the pharmaceutical industry， the new agreement’s negotiation provisions are narrower in ways that will decrease the potential impact of the negotiated agreement”。
文章特別提到，出于對(duì)美國(guó)創(chuàng)新保護(hù)，部分美國(guó)國(guó)會(huì)議員提出過(guò)度談判降價(jià)不利企業(yè)發(fā)展。同時(shí)，對(duì)剛剛上市不久的創(chuàng)新藥采取在發(fā)展早期避免談判降價(jià)的保護(hù)措施，如建議小分子藥品上市9年之后，和生物藥上市12年后才可以納入談判。談判重點(diǎn)藥品應(yīng)聚焦在市場(chǎng)銷(xiāo)售數(shù)十年，銷(xiāo)量大，沒(méi)有競(jìng)品，或很少有競(jìng)品的藥品（如Humira， Revlimid as post-exclusivity drugs）。
文章認(rèn)為，方案內(nèi)容修改后更為緩和的降價(jià)措施是來(lái)自美國(guó)各方壓力的一個(gè)妥協(xié)。其中，來(lái)自于藥品研發(fā)界呼吁保護(hù)研發(fā)和創(chuàng)新的聲音也很高。例如，代表全球先進(jìn)研發(fā)藥企的美國(guó)藥品研發(fā)和制造協(xié)會(huì)組織（PhRMA）提到：
“PhRMA concluded that H.R. 3 “could have devastating impacts on American patients， jobs and medical innovation.”
But PhRMA continues to criticize the scaled-down negotiated agreement on the grounds that “it will upend the same innovative ecosystem that brought us lifesaving vaccines” for COVID-19， threatening that it will leave “many patients facing a future with less access to medicines and fewer new treatments.”
由于修改后的方案（Scaled-down version）變更為更緩和降價(jià)措施，文章總結(jié)帶來(lái)的總體藥品降幅將大大減少（納入談判藥品數(shù)量減少）。
第五，幾點(diǎn)啟示
盡管多年來(lái)，美國(guó)創(chuàng)新藥政策對(duì)價(jià)格支持被認(rèn)為是直接導(dǎo)致藥品可負(fù)擔(dān)性的重要原因，常為美國(guó)公眾批評(píng)。美國(guó)大眾為創(chuàng)新付出的代價(jià)的結(jié)果，是支付比其它發(fā)達(dá)市場(chǎng)同類(lèi)藥品高出2-3倍的價(jià)格。但是，由于是市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)為主導(dǎo)的醫(yī)療體系，美國(guó)對(duì)創(chuàng)新保護(hù)和對(duì)價(jià)格的維護(hù)似乎還是趨于穩(wěn)定。對(duì)于創(chuàng)新藥，between access and innovation，美國(guó)在努力提高Access時(shí)，會(huì)盡量考慮保護(hù)創(chuàng)新和維護(hù)價(jià)格為主要目標(biāo)。
美國(guó)藥品價(jià)格改革依然錯(cuò)綜復(fù)雜，最終改革方案如何，將影響世界新藥研發(fā)的進(jìn)程，也會(huì)影響中國(guó)藥企國(guó)際化的策略。
對(duì)中國(guó)企業(yè)出海，如僅僅以低價(jià)優(yōu)勢(shì)在臨床需求不大，或同類(lèi)品種或同適應(yīng)癥較多的國(guó)際市場(chǎng)上競(jìng)爭(zhēng)，需要提前關(guān)注國(guó)際監(jiān)管方的態(tài)度和支付意愿，特別需要關(guān)注低價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)將如何影響美國(guó)對(duì)創(chuàng)新保護(hù)和全球價(jià)格體系維護(hù)目標(biāo)。
我國(guó)創(chuàng)新藥發(fā)展類(lèi)似其他行業(yè)走過(guò)的路，從借鑒、引進(jìn)學(xué)習(xí)、模仿，到本地化創(chuàng)新（Adaptive innovation），最后發(fā)展到突破性的原始創(chuàng)新（Disruptive innovation），是一個(gè)學(xué)習(xí)、探索和不斷發(fā)展壯大的過(guò)程。不論未來(lái)如何，中國(guó)創(chuàng)新藥要在國(guó)際市場(chǎng)崛起，只有突破現(xiàn)有創(chuàng)新發(fā)展觀念和支付模式，及時(shí)洞察和應(yīng)對(duì)國(guó)際挑戰(zhàn)，才能有所發(fā)展。一句話，只有通過(guò)創(chuàng)新才能順利出海，使得我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)更加強(qiáng)大起來(lái)。
1. US Food and Drug Administration， Paving the way for Personalized Medicine” FDA’s role in a new era of medical product development， October 2013.
2.OECD Health Policy Studies， Pharmaceutical Innovation and Access to Medicines （2018）
注：感謝Robert Mctiernan of GBI對(duì)本文提供文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)支持。
