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全球藥企積極布局 AD治療藥物研發(fā)多靶點(diǎn)開花

發(fā)布日期:2022-08-01   來源:醫(yī)藥網(wǎng)   瀏覽次數(shù):0
核心提示:日前,國(guó)家藥監(jiān)局通過優(yōu)先審評(píng)審批程序批準(zhǔn)輝瑞公司申報(bào)的1類創(chuàng)新藥阿布昔替尼片上市。該藥適用于對(duì)其他系統(tǒng)治療(如激素或生物

日前,國(guó)家藥監(jiān)局通過優(yōu)先審評(píng)審批程序批準(zhǔn)輝瑞公司申報(bào)的1類創(chuàng)新藥阿布昔替尼片上市。該藥適用于對(duì)其他系統(tǒng)治療(如激素或生物制劑)應(yīng)答不佳或不適宜上述治療的難治性、中重度特應(yīng)性皮炎(AD)成人患者。這是國(guó)內(nèi)上市的第二款治療AD的JAK抑制劑創(chuàng)新藥、第三款針對(duì)中重度AD的系統(tǒng)性用藥。目前,全球有越來越多的企業(yè)加入AD藥物開發(fā)行列。
 
  多家企業(yè)布局生物制劑開發(fā)
 
  2000年初,日本安斯泰來、瑞士諾華分別因?yàn)殁}調(diào)磷酸酶抑制劑他克莫司、吡美莫司上市而進(jìn)入AD藥物治療市場(chǎng),并共同占據(jù)該市場(chǎng)絕大部分份額長(zhǎng)達(dá)近10年時(shí)間。而后,兩家公司都將其皮膚治療產(chǎn)品業(yè)務(wù)出售。如今AD治療藥物市場(chǎng)主要被法國(guó)賽諾菲和美國(guó)再生元占據(jù),二者共同開發(fā)了IL-4/IL-13抑制劑度普利尤單抗。IL-4和IL-13是誘導(dǎo)和維持2型反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子,并與多種特應(yīng)性疾病有關(guān)。目前除了一些處于早期臨床試驗(yàn)階段的靶點(diǎn),賽諾菲與再生元還在持續(xù)開發(fā)度普利尤單抗在AD人群的適應(yīng)癥擴(kuò)展。2022年6月,美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)度普利尤單抗用于無法通過外用療法治療或得到控制的6個(gè)月到5歲中重度AD患者。
 
  其他布局AD治療藥物領(lǐng)域的一些企業(yè)也在通過開發(fā)生物制劑迅速搶占市場(chǎng)。2015年,丹麥利奧制藥以7.25億美元買下安斯泰來的皮膚治療領(lǐng)域業(yè)務(wù),重振自身AD治療藥物板塊。其靶向IL-13的全人源化抗體藥物曲羅蘆單抗能阻斷IL-13與IL-13Rα1、IL-13Rα2的結(jié)合,已先后于2021年6月和2022年1月分別在歐盟和美國(guó)獲批上市。美國(guó)禮來的JAK抑制劑巴瑞克替尼對(duì)AD的治療效果并不突出,目前其靶向IL-13的抗體Lebrikizumab的兩個(gè)關(guān)鍵Ⅲ期臨床試驗(yàn)ADvocate1和ADvocate2也報(bào)告達(dá)到16周EASI-75(特應(yīng)性皮炎嚴(yán)重程度指數(shù)改進(jìn)率達(dá)到75%或以上)的主要終點(diǎn)。Lebrikizumab能夠阻止IL-13Rα1/IL-4Rα異二聚體復(fù)合物的形成和信號(hào)傳導(dǎo),但不影響IL-13結(jié)合IL-13Rα2 受體。
 
  2022年3月28日,日本Maruho公司宣布其全球首款用于治療特應(yīng)性皮炎相關(guān)瘙癢適應(yīng)癥的IL-31Rα抗體Nemolizumab在日本獲批上市。該藥物的獲批是基于用藥16周的臨床試驗(yàn)結(jié)果。結(jié)果顯示,在第16周時(shí),Nemolizumab組瘙癢視覺模擬評(píng)分相對(duì)基線下降42.8%,安慰劑組僅下降21.4%,達(dá)到明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p<0.001)。
 
  日本協(xié)和發(fā)酵麒麟也將成為中重度AD治療藥物市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)者,其首款抗OX抗體藥物KHK4083目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。特應(yīng)性皮炎患者的皮膚中OX40/OX40L表達(dá)上調(diào),隨后促進(jìn)IL-4驅(qū)動(dòng)的Th2輔助細(xì)胞分化,揭示了OX40通路與特應(yīng)性皮炎相關(guān)。目前,針對(duì)OX40靶點(diǎn)進(jìn)行開發(fā)且速度較快的企業(yè)還有賽諾菲和Glenmark公司,前者擁有處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段的OX抗體藥物Amlitelimab和處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段的IL-13/OX40L抗體藥物SAR443726,后者擁有已完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)的Telazorlimab。
 
  這些靶向IL-4、IL-13、IL-31、OX40的抗體藥物涌入中重度AD治療賽道,其療效是否優(yōu)于度普利尤單抗,且能否在度普利尤單抗部分應(yīng)答和無應(yīng)答患者中起作用,還需進(jìn)一步驗(yàn)證。
 
  “頭對(duì)頭”臨床試驗(yàn)趨勢(shì)明顯
 
  AD治療領(lǐng)域“頭對(duì)頭”對(duì)比的臨床試驗(yàn)正在增多。美國(guó)輝瑞的JAK1特異性抑制劑阿布昔替尼和美國(guó)艾伯維的烏帕替尼是度普利尤單抗強(qiáng)有力的競(jìng)爭(zhēng)者。這兩個(gè)抑制劑均完成了與度普利尤單抗“頭對(duì)頭”的臨床試驗(yàn)。名為JADE COMPARE的臨床試驗(yàn)達(dá)到共同主要終點(diǎn)EASI-75、IGA 0/1(研究者整體評(píng)價(jià)皮損完全消除或幾乎完全消除)和關(guān)鍵次要終點(diǎn),結(jié)果顯示,阿布昔替尼在統(tǒng)計(jì)上優(yōu)于度普利尤單抗的療效評(píng)估指標(biāo)。在名為Heads Up的臨床試驗(yàn)中,主要終點(diǎn)為16周的EASI-75比例,結(jié)果顯示,烏帕替尼顯著優(yōu)于度普利尤單抗(71% VS 61%,p<0.001)。
 
  禮來的巴瑞克替尼則與類固醇進(jìn)行“頭對(duì)頭”臨床試驗(yàn)。與類固醇藥物Triamcinolone進(jìn)行的“頭對(duì)頭”Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,巴瑞克替尼(2mg)相對(duì)于外用類固醇未能達(dá)到主要終點(diǎn),16周EASI較基線減少50%以上。而后禮來又開展了名為BREEZE-AD7的與外用類固醇的“頭對(duì)頭”Ⅲ期臨床試驗(yàn),結(jié)果顯示巴瑞克替尼4mg劑量組能達(dá)到IGA 0/1的主要終點(diǎn)。因此,有人認(rèn)為巴瑞克替尼用于AD的療效可能受限于劑量大小。后續(xù)可能還會(huì)有更多新靶點(diǎn)藥物進(jìn)入“頭對(duì)頭”研究來爭(zhēng)奪市場(chǎng),如賽諾菲與美國(guó)Kymera合作開發(fā)IRAK4降解劑KT-474(SAR444656)等。
 
  輕中度AD患者期待治療新選擇
 
  目前,全球輕中度AD患者新的治療選擇依然有限。
 
  最早上市用于輕中度AD患者的JAK抑制劑為日本煙草公司和日本鳥居制藥共同開發(fā)的迪高替尼乳膏劑,目前僅在日本上市。
 
  2021年9月,美國(guó)Incyt e公司蘆可替尼乳膏劑用來治療輕中度AD患者的適應(yīng)癥獲得FDA批準(zhǔn)。其關(guān)鍵性Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,用蘆可替尼治療8周后0.75%BID(每日2次)和1.5%BID組的IGA-TS(研究者總體評(píng)估治療成功)概率均能達(dá)到39%~53.5%,而安慰劑組為7.6%~15.1%,結(jié)果顯著優(yōu)于PDE4抑制劑克立硼羅。目前,PDE4抑制劑在AD治療領(lǐng)域的開發(fā)僅有乳膏劑,系統(tǒng)性PDE4抑制劑阿普司特已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療中度至重度銀屑病,而其在AD治療領(lǐng)域的開發(fā)卻進(jìn)展緩慢。
 
  已獲批的輕中度AD患者治療藥物還有日本大冢制藥的Difamilast乳膏,該藥于2021年9月在日本獲批上市,用于2歲以上兒童和成人的輕中度AD患者。
 
  還有一些輕中度AD治療藥物處于臨床試驗(yàn)階段(詳見表),如美國(guó)Arcutis公司的Roflumilast乳膏處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段;美國(guó)Dermavant制藥的芳烴受體調(diào)節(jié)劑Tapinarof乳膏也已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn),包括兩項(xiàng)相同的關(guān)鍵試驗(yàn)和一項(xiàng)開放標(biāo)簽的長(zhǎng)期擴(kuò)展研究。與中重度AD患者相比,輕中度患者目前新的治療選擇并不多,迫切期待更多新的治療藥物上市。
 
 
 
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