借道臺灣做生物等效性試驗 慎選參比制劑

 

　　臺灣BE法規(guī)

 

　　仿制藥在臺灣地區(qū)被稱為“學名藥”，1987年11月《藥品生體可用率（BA、生物利用度）及生體相等型（BE、生物等效性）試驗基準》（簡稱《基準》）發(fā)布，揭開了臺灣地區(qū)仿制藥一致性評價的大幕。

 

　　《基準》要求，1983年列入“監(jiān)視新藥成分”的藥品，其仿制藥如屬于非經(jīng)血管內給藥，且能發(fā)生全身性作用，在上市前必須檢測并提交生物等效性人體試驗研究報告；已上市的治療濃度狹窄，或可能生物利用度存疑的藥品，要求追加執(zhí)行生物等效性試驗。

 

　　事實上，臺灣的BE法規(guī)主要參考歐美，并考慮產(chǎn)業(yè)結構實際情況做了必要調整：歐盟要求受試者樣本數(shù)量至少≥12例，并選擇18歲以上、BMI18.5～30kg/m2的健康受試者；美國要求受試者樣本數(shù)量至少≥24例（可接受的預試驗BE結果至少12人），并選擇18歲以上健康志愿者，依照藥物使用對象考慮性別、年齡及種族等因素入組；臺灣地區(qū)要求受試者樣本數(shù)量至少≥12例，受試者選擇20歲以上健康成年人志愿者，可考慮性別、年紀及種族等因素。

 

　　中國臺灣社團法人臺灣藥物品質協(xié)會理事長鮑力恒博士表示，雖然制度要求最少12個受試者，但基本都在20個左右，18個、24個或者36個比較常見，人數(shù)須參照樣本量確定。“批量方面，大小批量不同會導致制劑工藝變異度的巨大差異。過去，臺灣做一致性評價可以用小批量，但現(xiàn)在法規(guī)要求，做BE的批量必須是將來生產(chǎn)批量的1/10，或至少10萬顆，哪個更大就選哪一個。曾有企業(yè)已經(jīng)準備上臨床做一致性評價，結果BE的批量只做了2萬顆，實際將來生產(chǎn)批量遠大于100萬顆。臨床做得再好，批量就不合規(guī)。”

 

 

　　選擇在臺灣開展一致性評價，需要格外重視兩岸監(jiān)管制度的差異。曾參與臺灣地區(qū)藥物臨床研究的藥企注冊人員對《醫(yī)藥經(jīng)濟報》記者坦言，大陸的品種拿到臺灣做一致性評價，首先要看產(chǎn)品的成分劑型被歸到哪一類，分類不同，提交的資料和報備程序也不同。

 

　　他說：“CFDA新藥分類強調‘全球新’，臺灣則是‘臺灣新’，以在臺灣是否上市來歸類是不是創(chuàng)新藥。所以在臺灣做BE，如果企業(yè)的品種不算仿制藥，除機構倫理委員會同意外，還必須臺灣FDA申請核準才能執(zhí)行。如果企業(yè)的品種屬于仿制藥，只要找到合規(guī)的臨床試驗機構以及合格的醫(yī)師，經(jīng)過機構倫理委員會同意，即可開展。”

 

　　目前，臺灣的藥品分類主要遵循《臺灣藥事法》，分為新藥和仿制藥。其中，第七條對新藥的定義是“臺灣地區(qū)經(jīng)衛(wèi)生主管部門審查認定屬于新成分、新療效復方或新使用途徑制劑的藥品。”《臺灣查驗登記審查準則》第四條明確，“仿制藥系指與臺灣地區(qū)已核準的藥品具有同成分、同劑型、同劑量、同療效的制劑。”

 

　　試驗醫(yī)院選擇

 

　　臺灣的醫(yī)院等級分醫(yī)學中心（教學）、區(qū)域醫(yī)院（教學/非教學）、地區(qū)醫(yī)院（教學/非教學）、診所（非教學）四大類，與大陸一、二、三級醫(yī)院的劃分有所區(qū)別?！杜_灣醫(yī)療法》第78條規(guī)定要求：為了提高臺灣地區(qū)醫(yī)療技術水準或疾病預防需要，教學醫(yī)院經(jīng)擬定計劃，報請主管部門核準，或經(jīng)主管部門委托者，可以施行人體試驗；非教學醫(yī)院不得施行人體試驗，若醫(yī)療機構確有特殊專長，經(jīng)主管部門同意者則允許施行人體試驗。

 

　　由此可見，在臺灣，只要有教學功能的醫(yī)院就可以開展各期臨床試驗，因此可以做一致性評價的醫(yī)院數(shù)量超過50家。上述藥企注冊人員指出：“雖然大陸基于數(shù)據(jù)互認，只認可了4家機構。但從成本角度考慮，BE預試驗部分可以在其他醫(yī)院做，因為主要涉及企業(yè)產(chǎn)品處方工藝調整以及推算主試驗病例數(shù)。主試驗可再選擇這4家大醫(yī)院，因為大醫(yī)院倫理審查周期比較長，臨床試驗費用也較貴。以12例預試驗為例，如果其他醫(yī)院需要為一個健康志愿者支付3萬元左右，在大醫(yī)院可能就需要5萬元左右。”

 

　　另據(jù)記者了解，在CFDA認可的4家醫(yī)院中，臺大醫(yī)院和長庚醫(yī)院主要聚焦新藥注冊和臨床研究，榮民總醫(yī)院和三軍總醫(yī)院有比較豐富的一致性評價經(jīng)驗，除常規(guī)藥物的一致性評價，腫瘤類仿制藥，如大腸直腸腫瘤、頭頸部腫瘤、乳房腫瘤、腦瘤、血癌等藥物，涉及復雜腫瘤病人的藥物一致性評價經(jīng)驗也相當豐富。

 

 

　　一致性評價最困惑的參比制劑選擇問題，也是部分大陸藥企考慮借道臺灣做BE的重要原因。以阿托伐他汀為例，美國FDA《橙皮書》要求參比制劑為美國輝瑞原研品種，該品種在大陸地區(qū)并未上市，而在臺灣地區(qū)則屬于上市的原研藥品，類似情況還有很多。

 

　　鈦翔生物科技有限公司執(zhí)行董事江庭誼表示，臺灣的規(guī)定非常明確，列入“監(jiān)視新藥成分”的藥品，對照藥品應當選擇有資料證明是原研產(chǎn)品，或衛(wèi)生主管機關核準上市的第一家產(chǎn)品；未列入“監(jiān)視新藥成分”的藥品，應選擇原研產(chǎn)品，或已知生物利用度的臺灣地區(qū)市售品，或與原研產(chǎn)品生物等效或證明臨床有效性的產(chǎn)品。

 

　　她說：“參比制劑如存在地產(chǎn)化產(chǎn)品同品牌但不同制造工廠的，應當提供足以佐證參比制劑質量的相關數(shù)據(jù)。臺灣地區(qū)進口藥品審批周期和程序更快捷，只要取得人體試驗委員會核準函，并附臨床試驗計劃書和受試者同意書，向臺灣FDA提出進口申請，一個月內就能完成。”

 

　　值得注意的是，臺灣地區(qū)臨床試驗數(shù)據(jù)可獲美國及歐盟認可，因此在臺灣開展臨床試驗還有利于在歐美和國內同步申報。“需要注意的是，參比制劑的選擇。歐洲和美國參比制劑通常有所不同，臺灣的上市產(chǎn)品，歐洲產(chǎn)品就是歐洲的廠家，美國產(chǎn)品就是美國的廠家，但選了歐洲的廠家，美國不能申報，選了美國的廠家，歐洲不能申報，希望‘雙報’的品種需要提前做好規(guī)劃。”江庭誼指出。