為加快境外已上市境內(nèi)未上市化學(xué)藥品研發(fā)上市進(jìn)程，配合《藥品注冊管理辦法》（總局令第27號）及其配套文件《境外已上市境內(nèi)未上市藥品臨床技術(shù)要求》貫徹實施，我中心起草了《境外已上市境內(nèi)未上市化學(xué)藥品藥學(xué)研究與評價技術(shù)要求（征求意見稿）》，現(xiàn)向社會各界征求意見。
征求意見時限為自發(fā)布之日起1個月。
聯(lián)系人：張耀，張蕓，程思綺
聯(lián)系方式：zhangyun@cde.org.cn,chengsq@cde.org.cn
國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心
2020年9月21日
境外已上市境內(nèi)未上市化學(xué)藥品藥學(xué)研究與評價技術(shù)要求（征求意見稿）
一、背景
境外已上市化學(xué)藥品的仿制或進(jìn)口，是解決我國患者對臨床需求領(lǐng)域藥品可獲得性和可及性的重要手段。為加快境外已上市境內(nèi)未上市仿制藥品和原研藥品研發(fā)上市進(jìn)程，加強(qiáng)科學(xué)監(jiān)管，提高審評審批質(zhì)量和效率，依據(jù)《藥品注冊管理辦法》（總局令第27號）及其配套文件，制定化學(xué)藥品研究與評價技術(shù)要求，為工業(yè)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供研發(fā)和審評的技術(shù)參考。
二、適用范圍
本技術(shù)要求適用于境外已上市境內(nèi)未上市的化學(xué)藥品，主要包括兩類情形：（1）境內(nèi)申請人仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品的藥品，即化學(xué)藥品3類；（2）境外上市的藥品申請在境內(nèi)上市，即化學(xué)藥品5類（不適用于原研藥品已在境內(nèi)上市的化學(xué)藥品5.2類）。
三、藥學(xué)研究與評價基本考慮
本技術(shù)要求是藥學(xué)研究與評價的基本技術(shù)要求。申請人作為申報產(chǎn)品的責(zé)任主體，對產(chǎn)品的研發(fā)與生產(chǎn)、質(zhì)量可控性、安全性和合規(guī)性等應(yīng)有全面、準(zhǔn)確的了解，并開展相應(yīng)的研究工作。申請人需結(jié)合產(chǎn)品特性，參照本技術(shù)要求及國內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指南開展藥學(xué)研究，按照現(xiàn)行版《M4：人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔（CTD）》格式編號和項目順序整理，提交全面、完整的藥學(xué)研究資料。
對于化學(xué)藥品3類和5.2類注冊申請，申請人應(yīng)全面了解參比制劑上市背景、安全性和有效性數(shù)據(jù)、上市后不良反應(yīng)監(jiān)測情況，評價和確認(rèn)其臨床價值。按照《化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序》提交參比制劑遴選申請，或按照國家藥監(jiān)局發(fā)布的《化學(xué)仿制藥參比制劑目錄》選擇合適的參比制劑。仿制藥的活性成份、劑型、適應(yīng)癥和給藥途徑應(yīng)與參比制劑一致。仿制藥的質(zhì)量應(yīng)與參比制劑保持一致。
申請人應(yīng)首先充分調(diào)研參比制劑公開信息（如國外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)審評文件、藥品說明書及標(biāo)簽和/或文獻(xiàn)資料），進(jìn)行處方解析，明確產(chǎn)品目標(biāo)質(zhì)量概況，分析確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。通過處方工藝與質(zhì)量研究，充分評估原料藥、輔料和包裝系統(tǒng)相關(guān)特性對制劑性能和生產(chǎn)工藝的潛在影響，明確關(guān)鍵物料屬性；研究與評價工藝參數(shù)，確定影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)，建立有效的工藝過程控制。申請人應(yīng)以多批參比制劑為對照進(jìn)行質(zhì)量研究，保證自制制劑與參比制劑質(zhì)量一致。對于參比制劑確無法獲得的情形，建議按照國際通行和國內(nèi)現(xiàn)行相關(guān)的藥學(xué)研究技術(shù)指南開展研究。通過加強(qiáng)對原料藥、輔料和包裝系統(tǒng)控制、工藝過程控制和產(chǎn)品質(zhì)量控制等，使設(shè)計開發(fā)的生產(chǎn)工藝能夠持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量要求的產(chǎn)品。
對于化學(xué)藥品5類注冊申請，申請人應(yīng)提交獲批上市的全套藥學(xué)研究資料，匯總首次上市后至申報進(jìn)口期間發(fā)生的工藝改進(jìn)、質(zhì)量提升等藥學(xué)重大變更研究資料。必要時需關(guān)注進(jìn)口注冊樣品與關(guān)鍵臨床批樣品的質(zhì)量對比。
藥品生產(chǎn)應(yīng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP），通過不斷完善藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，降低影響藥品質(zhì)量的風(fēng)險因素，使藥品生產(chǎn)全過程持續(xù)符合藥品質(zhì)量要求。
申請人應(yīng)加強(qiáng)藥品生命周期的管理，藥品研發(fā)上市后仍需持續(xù)關(guān)注物料屬性、處方工藝、生產(chǎn)設(shè)備、批量等因素對藥品質(zhì)量的潛在影響，不斷完善對物料關(guān)鍵屬性的控制、過程控制和產(chǎn)品質(zhì)量控制，推動藥品質(zhì)量的不斷提升。
本技術(shù)要求的起草是基于當(dāng)前科學(xué)認(rèn)知，隨著相關(guān)法規(guī)的不斷完善以及藥學(xué)研究和科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，本技術(shù)要求將不斷修訂完善。
四、化學(xué)藥品3類研究與評價技術(shù)要求
（一）原料藥技術(shù)要求
1. 生產(chǎn)工藝
原料藥生產(chǎn)應(yīng)遵循生產(chǎn)工藝穩(wěn)定、能夠持續(xù)商業(yè)化生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量合格的原則。原料藥生產(chǎn)工藝研究與評價的主要內(nèi)容包括起始物料選擇與質(zhì)量控制、生產(chǎn)工藝開發(fā)、工藝過程控制和工藝驗證等。申請人對每一階段的研究目的應(yīng)有清晰的認(rèn)識，對生產(chǎn)工藝有整體的理解，以便科學(xué)合理地開展研究并獲得符合藥品質(zhì)量要求的原料藥。
1.1起始物料選擇與質(zhì)量控制
根據(jù)從源頭開始全程控制藥品質(zhì)量的考慮，起始物料的選擇應(yīng)參考ICH Q11和歐盟相關(guān)技術(shù)要求。對以發(fā)酵或植物提取為基礎(chǔ)的半合成原料藥，一般需考慮從微生物或植物開始描述生產(chǎn)工藝。申請人應(yīng)對起始物料選擇的合理性進(jìn)行評估與確認(rèn)。
起始物料應(yīng)有穩(wěn)定的、能夠滿足原料藥大規(guī)模生產(chǎn)的商業(yè)化來源。起始物料供應(yīng)商應(yīng)具備完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制管理體系，必要時應(yīng)符合GMP要求。若起始物料來自多家供應(yīng)商，建議申請人參照《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》相關(guān)要求開展研究。
申請人應(yīng)建立合理的起始物料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，對越靠近終產(chǎn)品的起始物料，其質(zhì)量控制要求一般應(yīng)更加嚴(yán)格。對合成多肽類藥物起始物料的保護(hù)氨基酸，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括手性純度檢查項。
對于化學(xué)結(jié)構(gòu)和生產(chǎn)工藝較為復(fù)雜的起始物料，申請人應(yīng)結(jié)合起始物料的生產(chǎn)工藝，對其工藝雜質(zhì)（包括毒性雜質(zhì)、殘留溶劑和元素雜質(zhì)等）進(jìn)行全面的分析。申請人應(yīng)詳細(xì)研究雜質(zhì)的種類與含量是否會影響后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量，包括對主要雜質(zhì)的生成、轉(zhuǎn)化和清除，有效控制起始物料的雜質(zhì)，制定合理的控制項目、分析方法和限度，對分析方法進(jìn)行方法學(xué)驗證。
1.2生產(chǎn)工藝開發(fā)
通過對文獻(xiàn)資料的充分調(diào)研，申請人可以了解原料藥的基本生產(chǎn)工藝信息和關(guān)鍵質(zhì)量屬性。結(jié)合質(zhì)量風(fēng)險管理和控制策略，選擇科學(xué)合理的工藝路線。通過實驗室小試、中試放大和商業(yè)化生產(chǎn)，逐步加深對整個生產(chǎn)工藝的理解，不斷優(yōu)化工藝路線，積累更多的工藝知識和生產(chǎn)經(jīng)驗，設(shè)計開發(fā)出能夠持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)符合預(yù)期質(zhì)量要求產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn)工藝。
原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性通常包括影響產(chǎn)品定性、純度和穩(wěn)定性的屬性或特征。關(guān)鍵質(zhì)量屬性的控制策略通常包括：（1）將其訂入原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，通過對最終原料藥的檢測和/或通過上游控制加以確定；（2）不將其訂入原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但可以通過上游控制來提供質(zhì)量保證。上游控制一般可以采用在線檢測，或通過對工藝參數(shù)和/或生產(chǎn)過程中的物料屬性測定，預(yù)測原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。雜質(zhì)因其可能會對藥物制劑的安全性產(chǎn)生影響，屬于原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
對于多晶型藥物，申請人應(yīng)在生產(chǎn)工藝開發(fā)階段通過精制工藝的優(yōu)化和篩選制備優(yōu)勢穩(wěn)態(tài)晶型。對于多晶型難溶性藥物，申請人應(yīng)關(guān)注晶型工藝的持續(xù)穩(wěn)定，避免藥品生產(chǎn)過程中出現(xiàn)混晶，保證原料藥批間的晶型一致性。
對于存在致突變雜質(zhì)（如亞硝胺類雜質(zhì)）生成的生產(chǎn)工藝。申請人應(yīng)首先選擇可以避免亞硝胺類雜質(zhì)生成的生產(chǎn)工藝。若生產(chǎn)工藝無法避免亞硝胺類雜質(zhì)生成時，可以通過制定詳細(xì)的過程控制策略，保證生產(chǎn)過程有關(guān)亞硝胺類雜質(zhì)的質(zhì)量控制有效且符合相關(guān)要求。
1.3工藝過程控制
原料藥工藝過程控制包括關(guān)鍵工藝步驟及其關(guān)鍵工藝工藝參數(shù)和中間體控制。
關(guān)鍵工藝步驟的終點判斷和控制手段均應(yīng)有數(shù)據(jù)支持。關(guān)鍵工藝參數(shù)與原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)，通常申請人應(yīng)在原料藥生產(chǎn)工藝開發(fā)階段對其進(jìn)行評估，基于工藝耐用性研究結(jié)果或歷史數(shù)據(jù)加以確定，規(guī)定可使生產(chǎn)重復(fù)操作所需的變化范圍。若涉及引入新手性中心的合成反應(yīng)，申請人應(yīng)詳細(xì)提供異構(gòu)體雜質(zhì)的分析方法與控制策略。
對于已分離的中間體，申請人應(yīng)制定包括檢測項目、分析方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并說明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的依據(jù)。關(guān)鍵中間體的主要質(zhì)控方法（如雜質(zhì)控制方法）應(yīng)進(jìn)行包括專屬性和靈敏度等的方法學(xué)驗證。申請人應(yīng)根據(jù)雜質(zhì)轉(zhuǎn)化和清除研究結(jié)果，為原料藥過程控制提供雜質(zhì)限度制定的合理依據(jù)。
1.4工藝驗證
申請人應(yīng)在原料藥上市申請前完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證，提交工藝驗證方案、工藝驗證報告、代表性批次批生產(chǎn)記錄和生產(chǎn)工藝信息表。
原料藥無菌工藝驗證應(yīng)參照已發(fā)布的《無菌工藝模擬試驗指南（無菌原料藥）》等相關(guān)指南執(zhí)行。
原料藥注冊批生產(chǎn)批量應(yīng)至少滿足1批工藝驗證或擬定商業(yè)化生產(chǎn)批量的制劑生產(chǎn)需求，并與實際生產(chǎn)線生產(chǎn)設(shè)備產(chǎn)能匹配。
2.特性鑒定
2.1結(jié)構(gòu)確證
原料藥結(jié)構(gòu)確證分析測試方法包括紫外可見吸收光譜、紅外吸收光譜、核磁共振波譜、質(zhì)譜、元素分析、比旋度、X-射線單晶衍射和/或X-射線粉末衍射、差示掃描量熱法、熱重分析和圓二色譜等。申請人可以結(jié)合工藝路線和多種分析測試方法對原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行綜合解析。對可能含有立體構(gòu)型、多晶型、結(jié)晶水和/或結(jié)晶溶劑等的原料藥，建議采用合適的分析測試方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。
申請人可以將結(jié)構(gòu)確證樣品與藥典收載的對照品或已上市產(chǎn)品進(jìn)行對比研究，確證原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)的一致性。對于不能獲取藥典收載的對照品或與已上市產(chǎn)品進(jìn)行對比的，建議對原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行系統(tǒng)研究與確證。結(jié)構(gòu)確證樣品通常應(yīng)明確精制條件，說明其純度。對藥物制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生影響的多晶型藥物，需研究證明批間的晶型一致性和晶型在放置過程的穩(wěn)定性。共晶藥物具有特殊的理化性質(zhì)、確定的組分和化學(xué)計量比，可以通過X-射線單晶衍射、X-射線粉末衍射、固相核磁共振波譜、紅外吸收光譜、差示掃描量熱法和/或晶體形態(tài)等分析方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。
2.2雜質(zhì)譜分析
原料藥的雜質(zhì)譜分析包括工藝雜質(zhì)和降解雜質(zhì)。申請人可以結(jié)合原料藥的生產(chǎn)工藝、反應(yīng)機(jī)理、結(jié)構(gòu)特點及其降解途徑、藥典標(biāo)準(zhǔn)和/或其他文獻(xiàn)等全面分析潛在的雜質(zhì)和雜質(zhì)來源。
工藝雜質(zhì)指生產(chǎn)工藝過程引入的雜質(zhì)，包括起始物料及其引入的雜質(zhì)、中間體、反應(yīng)副產(chǎn)物、殘留的試劑/溶劑/催化劑和元素雜質(zhì)等。
藥物可通過水解、氧化、開環(huán)、聚合等降解反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)。降解雜質(zhì)與原料藥的結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān)，申請人可以通過原料藥結(jié)構(gòu)特點、藥典標(biāo)準(zhǔn)或文獻(xiàn)收載的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)、強(qiáng)制降解試驗和穩(wěn)定性考察等手段分析可能的降解雜質(zhì)及其降解途徑，通過工藝控制、采用合適的包裝和貯藏條件，減少降解雜質(zhì)的生成。
3.原料藥的質(zhì)量控制
3.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括檢測項目、分析方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)。符合標(biāo)準(zhǔn)是指按照擬定的分析方法檢測，結(jié)果符合可接受標(biāo)準(zhǔn)。
原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測項目的設(shè)置既要有通用性，又要有針對性，能夠反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測控制項目一般包括但不限于性狀、鑒別、檢查與含量（效價）測定。檢查項目通常應(yīng)考慮到原料藥的安全性、有效性和純度/效價，包括pH值/酸堿度、溶液的澄清度與顏色、一般雜質(zhì)（氯化物、硫酸鹽、熾灼殘渣等）、有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、致突變雜質(zhì)（包括亞硝胺類雜質(zhì)）、殘留溶劑、元素雜質(zhì)、干燥失重/水分、細(xì)菌內(nèi)毒素和/或微生物限度等。隨著原料藥生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定，通過對產(chǎn)品質(zhì)量檢測數(shù)據(jù)的積累和對產(chǎn)品質(zhì)量認(rèn)知的逐步提高，申請人應(yīng)不斷調(diào)整和完善原料藥的質(zhì)量控制。
對于尚未收載于藥典標(biāo)準(zhǔn)的原料藥，申請人可以參考ICH Q2和Q6A等指導(dǎo)原則，根據(jù)與參比制劑質(zhì)量一致的需要，合理擬定原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測項目和可接受標(biāo)準(zhǔn)，提供充分的支持性試驗資料與文獻(xiàn)資料。
對于已有藥典標(biāo)準(zhǔn)收載的原料藥，申請人可以首先考慮選用藥典標(biāo)準(zhǔn)檢測項目和分析方法。分析方法學(xué)應(yīng)重點驗證藥典標(biāo)準(zhǔn)檢測方法和條件是否適用，若研究結(jié)果表明方法適用，申請人可沿用藥典標(biāo)準(zhǔn)分析方法；若需建立新的分析方法，則應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的方法學(xué)驗證，并證明新方法不劣于藥典方法。對于已收載在中國藥典的原料藥，質(zhì)量指標(biāo)一般不低于中國藥典要求。
3.2質(zhì)量研究
申請人可參考ICH指導(dǎo)原則（Q2、Q3A、Q3C、Q3D、Q6A和M7等）、《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》等，以及中國藥典四部通則進(jìn)行原料藥的質(zhì)量研究,提供原料藥質(zhì)量研究資料，包括代表性樣品的典型圖譜。分析方法應(yīng)按照中國藥典和ICH指導(dǎo)原則進(jìn)行規(guī)范的方法學(xué)驗證。
（1）有關(guān)物質(zhì)
申請人應(yīng)在雜質(zhì)譜分析全面的基礎(chǔ)上，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，科學(xué)選擇有關(guān)物質(zhì)分析方法，并對其進(jìn)行規(guī)范的方法學(xué)驗證。
對于已有藥典標(biāo)準(zhǔn)收載的，申請人應(yīng)結(jié)合原料藥工藝路線分析藥典標(biāo)準(zhǔn)分析方法的適用性，擬定的有關(guān)物質(zhì)分析方法分離檢出能力和雜質(zhì)控制要求應(yīng)不低于藥典標(biāo)準(zhǔn)。申請人可以在原料藥中加入限度濃度的雜質(zhì)對照品，證明擬定的有關(guān)物質(zhì)分析方法可以單獨分離目標(biāo)雜質(zhì)和/或使雜質(zhì)與主成分有效分離；對于藥典標(biāo)準(zhǔn)尚未收載的，可以采用富含雜質(zhì)的樣品（如粗品或粗品母液、適當(dāng)降解樣品、穩(wěn)定性末期樣品等），對色譜條件進(jìn)行比較優(yōu)選研究，根據(jù)對雜質(zhì)的檢出能力選擇適宜的色譜條件，建立有關(guān)物質(zhì)分析方法，并采用雜質(zhì)對照品進(jìn)行方法學(xué)驗證。
測定雜質(zhì)含量時，申請人可以選擇雜質(zhì)對照品法（外標(biāo)法或內(nèi)標(biāo)法）、加校正因子的主成分自身對照法和不加校正因子的主成分自身對照法。對于加校正因子與不加校正因子的主成分自身對照法，申請人應(yīng)對校正因子進(jìn)行研究。
對映異構(gòu)體需采用手性色譜分析方法進(jìn)行研究。
（2）致突變雜質(zhì)
根據(jù)起始物料和原料藥的生產(chǎn)工藝和降解途徑，申請人應(yīng)對原料藥潛在的致突變雜質(zhì)進(jìn)行分析與研究，參考ICH M7制定合理的控制策略。對于晚期腫瘤用藥，基于目標(biāo)制劑的適應(yīng)癥與用藥人群的特殊性，申請人可參考ICH M7與S9制定致突變雜質(zhì)的控制策略。亞硝胺類雜質(zhì)參照發(fā)布的《化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》執(zhí)行。
（3）元素雜質(zhì)
參考ICH Q3D指導(dǎo)原則，通過科學(xué)和基于風(fēng)險的評估，申請人可以評估是否有來源于原料藥的元素雜質(zhì)，包括起始物料和原料藥工藝過程添加的催化劑和無機(jī)試劑、生產(chǎn)設(shè)備和包裝系統(tǒng)引入的元素雜質(zhì)等。申請人應(yīng)評估這些來源的元素雜質(zhì)對制劑的影響，制定合理控制策略。
3.3質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度制定
對于已收載于藥典標(biāo)準(zhǔn)的，申請人應(yīng)對藥典方法進(jìn)行比較研究，確定合理的分析方法，按照與參比制劑質(zhì)量一致的要求，制定合理的原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可接受限度。
對于尚未收載于藥典標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)結(jié)合用原料藥制備的自制制劑與參比制劑進(jìn)行的質(zhì)量對比研究結(jié)果，擬定合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可接受限度。
與安全性相關(guān)的質(zhì)量控制檢測項目可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有安全性試驗數(shù)據(jù)或文獻(xiàn)依據(jù)支持，滿足制劑生產(chǎn)工藝和關(guān)鍵質(zhì)量屬性的要求。
有關(guān)物質(zhì)檢測項目一般應(yīng)包括已知特定雜質(zhì)、未知單個雜質(zhì)和總雜。有關(guān)物質(zhì)的可接受限度通常應(yīng)符合ICH Q3A和/或歐盟抗生素指導(dǎo)原則等要求，必要時申請人需提供安全性試驗數(shù)據(jù)來論證雜質(zhì)的安全性。
4. 穩(wěn)定性
原料藥的穩(wěn)定性研究內(nèi)容包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，必要時應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗。
申請人可參考ICH Q1A、Q1B和《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》開展穩(wěn)定性研究。
提交原料藥注冊申請時，申請人一般應(yīng)提供3批樣品6個月加速試驗和不少于6個月長期試驗的穩(wěn)定性研究資料（包括典型圖譜）。加速試驗和長期試驗應(yīng)在符合GMP條件下進(jìn)行,試驗樣品應(yīng)為能夠代表商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的注冊批次。
通常應(yīng)提交穩(wěn)定性試驗方案和穩(wěn)定性承諾。
對于液體原料藥，申請人應(yīng)開展包材相容性研究。
（二）制劑技術(shù)要求
1. 處方工藝
申請人應(yīng)在充分了解參比制劑的基礎(chǔ)上，結(jié)合參比制劑的臨床應(yīng)用、藥代動力學(xué)等特點，基于安全性和有效性評估確定產(chǎn)品的開發(fā)目標(biāo)，并根據(jù)目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況及相關(guān)研究結(jié)果，確定所開發(fā)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。通過處方工藝開發(fā)和生產(chǎn)工藝驗證，明確原料藥、輔料、包裝系統(tǒng)和生產(chǎn)過程對產(chǎn)品質(zhì)量起重要作用的影響因素，建立相應(yīng)的物料控制、工藝過程控制等控制策略。通過處方工藝研究，設(shè)計開發(fā)出可持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)符合預(yù)期質(zhì)量要求產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn)工藝。
對已開展臨床試驗研究的產(chǎn)品批次，申請人需提供關(guān)鍵臨床試驗批、人體生物等效性試驗批等批處方和工藝信息。擬上市產(chǎn)品的處方工藝原則上應(yīng)與已確證臨床等效的批次處方工藝保持一致。
1.1處方
（1）原料藥
申請人應(yīng)對原料藥的理化性質(zhì)和生物學(xué)特性等進(jìn)行研究，基于風(fēng)險評估原則，充分評估原料藥相關(guān)特性對制劑性能和生產(chǎn)工藝的潛在影響，明確其關(guān)鍵物料屬性。原料藥理化性質(zhì)和生物學(xué)特性主要包括但不限于溶解度、粒度分布、晶型、水分、穩(wěn)定性和滲透性等。
（2）輔料
申請人應(yīng)結(jié)合輔料在制劑中的作用，評估輔料相關(guān)特性對制劑性能和生產(chǎn)工藝的潛在影響，說明輔料種類和用量的選擇依據(jù)。
通常應(yīng)根據(jù)參比制劑的處方組成，選擇與參比制劑種類一致的輔料，也可以根據(jù)研究情況選擇合適的輔料但需提供充分依據(jù)。輔料的用量或濃度通常需符合FDA IID限度要求，或提供充分依據(jù)。應(yīng)特別關(guān)注用于兒童制劑的輔料種類及用量合理性。
（3）處方設(shè)計
申請人應(yīng)深入調(diào)研參比制劑的公開信息，通過處方解析等確定產(chǎn)品目標(biāo)質(zhì)量概況。若能夠獲得參比制劑處方組成，可提供處方組成及其來源，作為產(chǎn)品處方設(shè)計的依據(jù)。申請人可以參考ICH Q8開發(fā)制劑產(chǎn)品處方工藝，充分評估原輔料相關(guān)特性對制劑產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的潛在影響，考察并確定對制劑產(chǎn)品性能和質(zhì)量起關(guān)鍵作用的處方因素。
建議申請人在處方開發(fā)中考慮擬采用生產(chǎn)工藝對制劑產(chǎn)品性能和質(zhì)量的影響。如產(chǎn)品涉及特殊設(shè)計，申請人應(yīng)提供設(shè)計依據(jù)及支持性研究數(shù)據(jù)。申請人需闡明產(chǎn)品從處方設(shè)計初期到最終商業(yè)化生產(chǎn)的處方演變過程。
過量投料參考ICH Q8相關(guān)要求。
1.2工藝研究
申請人應(yīng)根據(jù)擬開發(fā)產(chǎn)品的劑型特點，結(jié)合制劑的處方特征和已有知識對工藝進(jìn)行選擇。參考ICH Q8開展產(chǎn)品工藝開發(fā)。必要時應(yīng)對中間產(chǎn)品的暫存條件和暫存期限進(jìn)行同步考察。
滅菌/無菌工藝的研究和選擇參考國內(nèi)外滅菌/無菌工藝相關(guān)的指導(dǎo)原則。注射劑還應(yīng)參考《化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南》、《化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)所用的塑料組件系統(tǒng)相容性研究技術(shù)指南》等。
1.3過程控制
制劑產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程控制需建立在深入的工藝研究基礎(chǔ)之上。申請人應(yīng)基于已有的生產(chǎn)經(jīng)驗、知識以及相關(guān)研究結(jié)果確認(rèn)關(guān)鍵生產(chǎn)工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)及其可接受范圍，并對關(guān)鍵中間產(chǎn)品制定控制標(biāo)準(zhǔn)。列出所有關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)控制范圍，提供研究數(shù)據(jù)支持關(guān)鍵工藝步驟確定的合理性和工藝參數(shù)控制范圍的合理性。
1.4工藝驗證
制劑產(chǎn)品上市許可申請前，申請人通常應(yīng)完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證，提交工藝驗證方案、工藝驗證報告、代表性批次批生產(chǎn)記錄和生產(chǎn)工藝信息表。
工藝驗證階段建議增加取樣頻率和取樣數(shù)量，以支持產(chǎn)品質(zhì)量符合要求。
無菌制劑應(yīng)按相關(guān)指導(dǎo)原則要求開展滅菌/無菌工藝驗證，提供驗證方案和驗證報告。滅菌/無菌工藝驗證應(yīng)支持?jǐn)M定商業(yè)化生產(chǎn)批量產(chǎn)品生產(chǎn)符合要求。
1.5生產(chǎn)批量
仿制藥注冊批樣品批量參照發(fā)布的《化學(xué)仿制藥注冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求（試行）》執(zhí)行。人體生物等效性試驗批樣品的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)在擬定的商業(yè)化生產(chǎn)線和生產(chǎn)設(shè)備上生產(chǎn)，處方、工藝、生產(chǎn)設(shè)備原則上應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)保持一致。
制劑產(chǎn)品商業(yè)化生產(chǎn)中如存在分亞批情況，申請人應(yīng)研究制定亞批的質(zhì)控要求，在工藝研發(fā)和驗證期間論證分亞批的必要性和分亞批控制策略的合理性。申請人在證明生產(chǎn)過程中各亞批間質(zhì)量均一的基礎(chǔ)上方可將多個亞批合并為一個批次。亞批組成與成品批次的對應(yīng)關(guān)系應(yīng)該明確，必要時申請人應(yīng)開展亞批保存時限研究。
2.原輔包質(zhì)量控制
2.1原料藥
申請人如使用外購原料藥進(jìn)行制劑產(chǎn)品生產(chǎn)，需結(jié)合原料藥生產(chǎn)商提供的工藝路線對原料藥的質(zhì)量進(jìn)行充分研究與評估，制定原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)以達(dá)到自制制劑與參比制劑質(zhì)量一致的目的。如原料藥的晶型和/或粒度分布對制劑質(zhì)量產(chǎn)生影響，應(yīng)被納入原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)并制定專屬的檢測項目進(jìn)行控制。原料藥粒度分布限度的制定應(yīng)以人體生物等效性試驗批次和工藝驗證批次樣品使用的原料藥粒度分布的實測數(shù)據(jù)作為限度制定依據(jù)。
申請人應(yīng)對原料藥供應(yīng)商和原料藥質(zhì)量進(jìn)行全面的審計和評估，并在后續(xù)的商業(yè)化生產(chǎn)中保證供應(yīng)鏈的穩(wěn)定。如發(fā)生變更，申請人需按相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究和申報。
2.2輔料
所用輔料應(yīng)符合制劑產(chǎn)品劑型的要求。申請人應(yīng)明確關(guān)鍵輔料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性控制情況，制定合理的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。除特殊情況外，輔料應(yīng)符合中國藥典要求，或USP、EP、JP要求。對于特殊輔料，申請人需注意輔料批間差異對藥品質(zhì)量的影響，基于風(fēng)險建立合理的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。來源于動物的輔料應(yīng)有BSE/TSE風(fēng)險聲明。
2.3直接接觸藥品的包裝材料和容器
直接接觸藥品的包裝材料和容器應(yīng)符合國家藥監(jiān)局頒布的藥包材標(biāo)準(zhǔn)，或USP、EP、JP要求。
申請人應(yīng)依據(jù)參比制劑的包裝系統(tǒng)，結(jié)合擬開發(fā)產(chǎn)品的特性和臨床使用情況，選擇能夠保證藥品質(zhì)量的包裝系統(tǒng)。如所選內(nèi)包材材質(zhì)與參比制劑不一致，應(yīng)提供相關(guān)支持性研究資料。
根據(jù)制劑品種給藥途徑和風(fēng)險評估，申請人應(yīng)按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則或規(guī)范對所選擇的包裝材料和容器進(jìn)行相容性和功能性研究與評價；根據(jù)加速試驗和長期試驗研究結(jié)果確定所采用的包裝材料和容器的合理性，以保證藥品質(zhì)量與參比制劑一致。
3.制劑的質(zhì)量控制
3.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
建議申請人根據(jù)制劑產(chǎn)品特性和相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則科學(xué)制定制劑產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，提供制定制劑產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所依據(jù)的試驗資料與文獻(xiàn)資料。產(chǎn)品的目標(biāo)質(zhì)量概況是確定制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性的依據(jù)。制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性一般包括但不限于性狀、鑒別、含量、有關(guān)物質(zhì)（包括異構(gòu)體雜質(zhì)）、致突變雜質(zhì)、元素雜質(zhì)、微生物限度、無菌和含量測定等。
對于尚未收載于藥典標(biāo)準(zhǔn)的制劑，申請人可以參考ICH Q2和Q6A等指導(dǎo)原則，根據(jù)與參比制劑質(zhì)量一致的需要，合理設(shè)定制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測項目和可接受標(biāo)準(zhǔn)，提供充分的支持性試驗資料與文獻(xiàn)資料。
對于已有藥典標(biāo)準(zhǔn)收載的制劑，申請人可以首先考慮選用藥典標(biāo)準(zhǔn)檢測項目和分析方法。分析方法學(xué)應(yīng)重點驗證藥典標(biāo)準(zhǔn)檢測方法和條件是否適用，若研究結(jié)果表明方法適用，申請人可沿用藥典標(biāo)準(zhǔn)分析方法；若需建立新的檢測方法，則應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的方法學(xué)驗證，并證明新方法不劣于藥典方法。對于已收載在中國藥典的制劑，質(zhì)量指標(biāo)一般不低于中國藥典要求。
3.2質(zhì)量研究
申請人可參考ICH指導(dǎo)原則（Q2、Q3B、Q3C、Q3D、Q6A和M7等）、《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》等，以及中國藥典四部通則進(jìn)行制劑產(chǎn)品的質(zhì)量研究,提供制劑質(zhì)量研究資料，包括代表性樣品的典型圖譜。分析方法應(yīng)按照中國藥典和ICH指導(dǎo)原則進(jìn)行規(guī)范的方法學(xué)驗證。
（1）有關(guān)物質(zhì)
對制劑中有關(guān)物質(zhì)的研究應(yīng)重點關(guān)注降解產(chǎn)物。降解產(chǎn)物包括原料藥的降解產(chǎn)物、原料藥與輔料和/或內(nèi)包材的反應(yīng)產(chǎn)物。原料藥的工藝雜質(zhì)一般不需在制劑中進(jìn)行監(jiān)測，但需關(guān)注工藝雜質(zhì)是否對降解產(chǎn)物檢出產(chǎn)生干擾。申請人應(yīng)在全面分析雜質(zhì)譜的基礎(chǔ)上，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，科學(xué)選擇有關(guān)物質(zhì)分析方法，對其進(jìn)行規(guī)范的方法學(xué)驗證。
對于已有藥典標(biāo)準(zhǔn)收載的，申請人應(yīng)分析藥典標(biāo)準(zhǔn)分析方法的適用性，擬定的制劑產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)分析方法的分離檢出能力和雜質(zhì)控制要求應(yīng)不低于藥典標(biāo)準(zhǔn)。申請人可以在制劑中加入限度濃度的雜質(zhì)對照品，證明擬定的有關(guān)物質(zhì)分析方法可以單獨分離目標(biāo)雜質(zhì)和/或使其主成分有效分離；對于藥典標(biāo)準(zhǔn)尚未收載的，可以采用富含雜質(zhì)的樣品（如適當(dāng)降解樣品、穩(wěn)定性效期末樣品等），對色譜條件進(jìn)行比較優(yōu)選研究，根據(jù)對雜質(zhì)的檢出能力選擇適宜的色譜條件，建立有關(guān)物質(zhì)分析方法，并采用雜質(zhì)對照品進(jìn)行方法學(xué)驗證。
對于輔料、溶劑和/或復(fù)雜基質(zhì)可能對雜質(zhì)檢測產(chǎn)生影響的分析方法，申請人應(yīng)研究確定合理的輔料溶劑峰扣除方法。雜質(zhì)含量測定如采用加校正因子和不加校正因子的主成分自身對照法，應(yīng)對校正因子進(jìn)行研究。
對映異構(gòu)體需采用手性色譜分析方法進(jìn)行研究。
（2）致突變雜質(zhì)
通過對參比制劑和相關(guān)文獻(xiàn)的了解，根據(jù)制劑的生產(chǎn)工藝和降解途徑，對制劑中潛在的致突變雜質(zhì)進(jìn)行分析和研究，參考ICH M7制定合理的控制策略。對于晚期腫瘤用藥，需基于適應(yīng)癥與用藥人群，參考ICH M7與S9制定致突變雜質(zhì)的控制策略。亞硝胺類雜質(zhì)參照發(fā)布的《化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》執(zhí)行。
（3）元素雜質(zhì)
參照ICH Q3D指導(dǎo)原則，通過科學(xué)和基于風(fēng)險的評估確定制劑中元素雜質(zhì)的控制策略，包括原料藥、輔料、包裝系統(tǒng)、生產(chǎn)設(shè)備等可能引入的元素雜質(zhì)。腹膜透析液、腸外營養(yǎng)類注射劑或參比制劑已標(biāo)識鋁元素含量的，仿制藥應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制定鋁元素檢查項。
（4）溶出度
申請人可基于參比制劑的溶出特性開發(fā)建立溶出度方法。如采用藥典標(biāo)準(zhǔn)、FDA溶出度數(shù)據(jù)庫或日本IF文件等公開途徑已公布溶出度方法，建議申請人開展方法適用性研究；如不采用已公布溶出方法，則需提供相應(yīng)依據(jù)；如缺乏可參考的溶出度試驗方法，建議申請人基于藥物pH-溶解度曲線、漏槽條件等信息，參考相關(guān)溶出度技術(shù)指導(dǎo)原則并結(jié)合制劑產(chǎn)品特性開發(fā)溶出度方法。研究中需關(guān)注方法區(qū)分力的考察。
3.3質(zhì)量對比研究
自制制劑應(yīng)與參比制劑進(jìn)行全面的質(zhì)量對比（含雜質(zhì)譜對比），兩者質(zhì)量應(yīng)一致。參比制劑原則上應(yīng)提供多批次樣品的考察數(shù)據(jù)，充分考察與制劑產(chǎn)品緊密相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
原則上自制制劑的雜質(zhì)種類和含量均應(yīng)不超過參比制劑。若自制制劑出現(xiàn)超過鑒定限度或界定限度的新雜質(zhì)時，申請人應(yīng)分析其產(chǎn)生原因，采取相應(yīng)措施降低雜質(zhì)含量，必要時需提供安全性試驗數(shù)據(jù)來論證雜質(zhì)的安全性。
參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求開展自制制劑和參比制劑的溶出曲線比較研究。溶出曲線對比考察中參比制劑應(yīng)提供多批樣品的溶出曲線考察數(shù)據(jù)，考察溶出行為的批內(nèi)和批間均一性。溶出曲線相似性判定需符合《普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》、《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》等相關(guān)要求。
3.4質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度制定
申請人應(yīng)在全面掌握制劑產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的基礎(chǔ)上，結(jié)合多批次樣品的質(zhì)量研究結(jié)果和穩(wěn)定性考察結(jié)果，制訂科學(xué)、合理、可控的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度的確定應(yīng)基于對藥品安全性、有效性及與參比制劑質(zhì)量一致性的考慮，包括分析方法的系統(tǒng)誤差。
有關(guān)物質(zhì)、致突變雜質(zhì)和元素雜質(zhì)等檢測項目限度確定需依照試驗結(jié)果或文獻(xiàn)依據(jù)，并考慮給藥途徑、給藥劑量和臨床使用情況等。建立雜質(zhì)限度時，一般通過與參比制劑進(jìn)行比較確定雜質(zhì)限度。如已收載于藥典標(biāo)準(zhǔn)等公開資料，應(yīng)對藥典方法進(jìn)行比較研究，確定合理的分析方法，限度設(shè)定應(yīng)不高于藥典標(biāo)準(zhǔn)限度。有關(guān)物質(zhì)的可接受限度通常應(yīng)符合ICH Q3B和/或歐盟抗生素指導(dǎo)原則等要求，必要時申請人需提供安全性試驗數(shù)據(jù)來論證雜質(zhì)的安全性。
在溶出曲線研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)參比制劑的溶出特性、臨床試驗批和/或人體生物等效性試驗用樣品的溶出度結(jié)果，合理制定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。
4.穩(wěn)定性
制劑穩(wěn)定性研究內(nèi)容一般應(yīng)包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，必要時應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗考察。
申請人可以參考ICH Q1A、Q1B和《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》開展穩(wěn)定性研究。
提交制劑注冊申請時，申請人一般應(yīng)提供3批樣品6個月加速試驗和不少于6個月長期試驗條件下的穩(wěn)定性研究資料（包括典型圖譜）。加速試驗和長期試驗應(yīng)在符合GMP條件下進(jìn)行,試驗樣品應(yīng)為能夠代表商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的注冊批次，建議生產(chǎn)不同批次的制劑采用不同批次的原料藥。根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果和參比制劑信息確定貯藏條件，仿制藥的穩(wěn)定性應(yīng)不低于參比制劑。
通常應(yīng)提交穩(wěn)定性試驗方案和穩(wěn)定性承諾。
根據(jù)制劑產(chǎn)品特性，考察包裝系統(tǒng)對貯藏和運輸?shù)倪m用性。
五、化學(xué)藥品5類研究與評價技術(shù)要求
化學(xué)藥品5類屬于境外已上市藥品，包括5.1類和5.2類，申請人應(yīng)按照國際通行及國內(nèi)現(xiàn)行相關(guān)技術(shù)指南的要求開展研究，其中5.2類仿制藥需在選擇確認(rèn)合適參比制劑的基礎(chǔ)上，還應(yīng)參考本指南中“化學(xué)藥品3類研究與評價技術(shù)要求”相關(guān)內(nèi)容開展藥學(xué)研究。申請人應(yīng)按照《M4：人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔（CTD）》格式編號及項目順序格式編號及項目順序整理并提交申報資料，包括申報進(jìn)口時藥品證書（CPP）載明國家獲批上市的全套藥學(xué)研究資料，同時匯總首次上市后至申報進(jìn)口期間所發(fā)生的工藝改進(jìn)、質(zhì)量提升等藥學(xué)重大變更研究資料，近年的樣品批分析數(shù)據(jù)和代表性批次的批生產(chǎn)記錄。
在申請上市許可階段，建議申請人提供包括關(guān)鍵臨床試驗批（如境外III期臨床試驗批、境內(nèi)臨床試驗批）、進(jìn)口檢驗批、工藝驗證批樣品的列表匯總信息，列出并說明進(jìn)口中國的藥品與國外上市藥品在生產(chǎn)線、原輔包、處方工藝和質(zhì)量控制等方面的異同。
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22.國家藥品監(jiān)督管理局.《化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序》（2019年第25號）
23.國家藥品監(jiān)督管理局.《關(guān)于發(fā)布除菌過濾技術(shù)及應(yīng)用指南等3個指南的通告》（2018年第85號）
24.國家藥品監(jiān)督管理局.《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于調(diào)整化學(xué)仿制藥長期穩(wěn)定性研究申報資料要求的通告》（2018年第82號）
25.國家食品藥品監(jiān)督管理總局.《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（2018年第14號）
26.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.《化學(xué)仿制藥注冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求（試行）》（2018.6）
27.國家食品藥品監(jiān)督管理總局.《總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告》（2016年第80號）
28.國家食品藥品監(jiān)督管理總局.《人體生物等效性試驗豁免指導(dǎo)原則指導(dǎo)原則》（2016年第87號）
29.國家食品藥品監(jiān)督管理總局.《藥物溶出度儀機(jī)械驗證指導(dǎo)原則》（2016年第78號）
30.國家食品藥品監(jiān)督管理總局.《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》（2016年第61號）
31.國家食品藥品監(jiān)督管理總局.《以藥動學(xué)參數(shù)為終點的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2016年第61號）
32.國家食品藥品監(jiān)督管理總局.《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（2015年第40號）
33.國家食品藥品監(jiān)督管理總局.《普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》（2015年第3號）
34.國家食品藥品監(jiān)督管理總局.《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2015年第3號）
35.國家食品藥品監(jiān)督管理總局.《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（國食藥監(jiān)注〔2012〕267號）
36.國家食品藥品監(jiān)督管理局.《關(guān)于加強(qiáng)藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知》（食藥監(jiān)辦注〔2012〕132號）
37.國家食品藥品監(jiān)督管理局.《化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）》（國食藥監(jiān)注〔2008〕7號）
38.國家食品藥品監(jiān)督管理局.《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（國食藥監(jiān)注〔2005〕106號）
39.國家食品藥品監(jiān)督管理局.《化學(xué)藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（國食藥監(jiān)注〔2005〕106號）
40.國家食品藥品監(jiān)督管理局.《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》（國食藥監(jiān)注〔2005〕106號）
41.國家食品藥品監(jiān)督管理局.《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則》（國食藥監(jiān)注〔2005〕106號）
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《境外已上市境內(nèi)未上市化學(xué)藥品藥學(xué)研究與評價技術(shù)要求（征求意見稿）》起草說明.docx
《境外已上市境內(nèi)未上市化學(xué)藥品藥學(xué)研究與評價技術(shù)要求（征求意見稿）》意見反饋表.docx
110102000668（1）號