美國生物技術(shù)公司Fate在正在召開的ASH2020年會上公布了其誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(iPSC)改造NK細(xì)胞療法FT516一個一期臨床結(jié)果。這個劑量爬坡試驗中有四位患者符合療效評估條件，結(jié)果 FT516與CD20抗體美羅華聯(lián)用產(chǎn)生兩例CR、一例PR、和一例進(jìn)展。安全性方面沒有觀測到三級以上副作用，包括CAR-T細(xì)胞療法常見的細(xì)胞因子風(fēng)暴和異體細(xì)胞療法常見的GvHD。受此消息影響Fate股票上揚40%。
藥源解析
以CAR-T為代表的細(xì)胞療法是現(xiàn)在生物制藥的前沿之一。雖然T細(xì)胞療法令部分晚期腫瘤患者從鬼門關(guān)被拉回來，但也都存在一些技術(shù)障礙。CAR-T依賴腫瘤細(xì)胞表面特異抗原，但這種抗原極其罕見。安全性也是一個大問題，CRS雖然可以在很大程度上控制，但需要很完善的急救設(shè)施、難以普及。有些晚期腫瘤患者無法等待CAR-T的生產(chǎn)、或者無法提供可入藥的T細(xì)胞，也影響使用。異體CAR-T是個解決辦法，但目前進(jìn)展緩慢、毒性如GvHD是障礙之一。TCR可以靶向腫瘤新抗原、包括胞內(nèi)產(chǎn)生的抗原，可能特異性更高、但抗原預(yù)測技術(shù)還不成熟。這些療法普遍生產(chǎn)復(fù)雜、價格昂貴，目前對實體瘤只有零星成功案例報道。
Fate的技術(shù)是利用天然免疫系統(tǒng)的NK細(xì)胞，這個試驗中使用了B細(xì)胞表面抗原CD20抗體藥物美羅華強(qiáng)化識別能力。抗體殺傷細(xì)胞的主要機(jī)制之一是ADCC效應(yīng)，即抗體Fc片段通過與NK細(xì)胞CD16a受體結(jié)合、誘導(dǎo)兩種解體細(xì)胞的酶而殺傷細(xì)胞。Fate的NK細(xì)胞不是來自患者，而是通過iPSC。日本科學(xué)家山中伸彌因為發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞只需引入四種基因就可以變成多能干細(xì)胞而獲得2012年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎，得到消息時此公正在家里修洗衣機(jī)、一時傳為佳話。iPSC可以分化成任何細(xì)胞，F(xiàn)T516則是分化成 NK細(xì)胞。這個療法的生產(chǎn)與抗體MBC類似，成分單一、可以大量重復(fù)生產(chǎn)，成本也更低。因為是異體細(xì)胞所以患者使用不會因為制備延遲用藥，這對晚期患者可能非常重要。NK細(xì)胞復(fù)制效率不佳，這個技術(shù)可以允許患者多次給藥。另外FT516還改造了CD16a受體，一是不可降解所以令NK變成永久部隊、隨時開戰(zhàn)。二是增加了與Fc結(jié)合的強(qiáng)度，類似HER2抗體margetuximab。
安全性是細(xì)胞療法的一個限制性技術(shù)問題，一是異體免疫細(xì)胞可能把宿主當(dāng)作敵人而攻擊宿主、二是腫瘤殺傷免疫反應(yīng)可能失控出現(xiàn)致命的CRS。利用抗體介導(dǎo)的T細(xì)胞療法早有人在開發(fā)、如Unum的ATTCK平臺，但臨床試驗嚴(yán)重安全性事件時有發(fā)生、而療效卻相對平庸，現(xiàn)在公司已改名為Cogent。FT516不僅療效相當(dāng)不錯、而且沒有發(fā)生這兩個已知毒性是個良好的開端，可能NK是比T細(xì)胞更可控的殺傷武器。當(dāng)然這個試驗人數(shù)很少、應(yīng)答持續(xù)時間也不知道，如果腫瘤細(xì)胞停止表達(dá)CD20這個療法估計會武功喪失大半。這個試驗患者使用了高劑量的化療重塑免疫系統(tǒng)，而且使用了有一定抗腫瘤活性的細(xì)胞因子IL-2強(qiáng)化FT516增殖，所以療效不一定全部來自這個療法。另外雖然血液腫瘤也有一定需求，但實體瘤更需要這些高精尖療法、而這個應(yīng)用還需要試驗去驗證。但是作為一個全新療法登場這個成績相當(dāng)不錯，是一個良好的開端。
110102000668（1）號