PD-1新藥PKO/K藥生物類似藥 誰(shuí)將勝出？

 

　　3月5日，百奧泰宣布終止其PD-1產(chǎn)品的臨床開(kāi)發(fā)，這是國(guó)內(nèi)第一家暫停PD-1開(kāi)發(fā)的公司。而在一周前，綠葉制藥剛剛公布其納武利尤單抗（O藥）生物類似藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲CDE正式受理。

 

　　表面上看，這似乎只是一家公司的壞消息，和另一家公司的好消息。“做新藥的退與做生物類似藥的進(jìn)”挑動(dòng)著整個(gè)行業(yè)的神經(jīng)，同時(shí)也引發(fā)投資圈的無(wú)限遐想。不少投資人開(kāi)始擔(dān)心這是否會(huì)成為引發(fā)“多米諾效應(yīng)”中的第一塊，畢竟當(dāng)時(shí)投PD-1時(shí)也是“戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢”，有點(diǎn)隨大流，或者滿足LP對(duì)熱門(mén)靶點(diǎn)的遐想。“PD-1能成為未來(lái)創(chuàng)新藥投資的滑鐵盧” 亞洲腫瘤聯(lián)盟主席李進(jìn)曾直言不諱。

 

　　百奧泰用數(shù)據(jù)描述了這種擔(dān)憂：從各家PD-1單抗的臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，預(yù)計(jì)未來(lái)2-3年，全球上市PD-1產(chǎn)品將可能超過(guò)20個(gè)，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈。中國(guó)是PD-1競(jìng)爭(zhēng)最激烈的地區(qū)，全球有154個(gè)PD-1在研，其中85個(gè)由中國(guó)企業(yè)研發(fā)或合作開(kāi)發(fā)，占比達(dá)到55%。至于臨床試驗(yàn)的數(shù)量，截至2020年9月，全球范圍內(nèi)PD-（L）1相關(guān)試驗(yàn)已經(jīng)達(dá)到4400個(gè)。

 

　　當(dāng)然，選擇開(kāi)發(fā)PD-1的藥企也并非沒(méi)有預(yù)設(shè)這種情形，所以在立項(xiàng)初期采取適應(yīng)證差異化占得一席之地。但PD-1的競(jìng)爭(zhēng)幾乎是全面競(jìng)爭(zhēng)，目前全球已上市PD-1產(chǎn)品基本覆蓋了肺癌、肝癌、食管癌、乳腺癌、胃癌、鼻咽癌等十多個(gè)癌種，盡管?chē)?guó)內(nèi)方面仍限于幾個(gè)熱門(mén)腫瘤，但各企業(yè)正積極尋求在適應(yīng)證和聯(lián)合療法上有所突破。

 

　　有數(shù)據(jù)顯示，卡瑞利珠單抗在國(guó)內(nèi)共登記了270余項(xiàng)臨床研究（含真實(shí)世界研究），其中聯(lián)合療法超過(guò)八成；信迪利單抗和特瑞普利單抗，在國(guó)內(nèi)也披露了100多項(xiàng)臨床研究，其中接近80%為聯(lián)合療法；替雷利珠單抗國(guó)內(nèi)登記的60多項(xiàng)臨床研究也有七成以上是聯(lián)合療法。

 

　　在2021年，預(yù)計(jì)國(guó)內(nèi)仍有2-4款PD-1產(chǎn)品獲批。其中一家開(kāi)發(fā)PD-1產(chǎn)品的公司曾調(diào)侃，“未來(lái)PD-1肯定是普藥，跟青霉素一樣，毫無(wú)疑問(wèn)你必須有，但將來(lái)一定是白菜價(jià)。”根據(jù)中信證券研報(bào)數(shù)據(jù)推算，截至2020年三季度處于臨床I期的PD-1臨床試驗(yàn)約100多項(xiàng)。

 

　　試推演最極端的結(jié)果，5年后這些PD-1產(chǎn)品最終全部獲批，再加上撐過(guò)了O藥專利到期的生物類似藥，到時(shí)候，PD-1將進(jìn)入到一個(gè)只能拼價(jià)格的時(shí)代，這些所謂PD-1“新藥”的境遇是否能比得上PD-1生物類似藥？值得全行業(yè)思考。那么對(duì)于后來(lái)者，是不是做PD-1新藥真的不如做PD-1生物類似藥呢？

 

 

　　第一家國(guó)產(chǎn)O藥生物類似藥浮出水面。

 

　　2021年2月25日，綠葉制藥公告稱，其子公司博安生物納武利尤單抗（O藥）生物類似藥（LY01015）臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲藥審中心（CDE）正式受理。

 

　　眾所周知，國(guó)內(nèi)PD-1已成紅海市場(chǎng)，生物類似藥的到來(lái)無(wú)疑會(huì)加劇市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)。不過(guò)，據(jù)了解BMS已在O藥上注冊(cè)了184項(xiàng)專利，并在2016年的一份文件中指出，美國(guó)的專利可能在2027年到期，歐盟的專利將在2026年到期。

 

　　有專利期的保護(hù)，如果不在某些領(lǐng)域突破O藥專利，其生物類似藥上市最早也是在五年之后。李進(jìn)曾在2020年形象地描繪了PD-1市場(chǎng)5年后的情景，“現(xiàn)在國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)在開(kāi)發(fā)、上臨床的PD-1單抗共62家，再過(guò)5年，我們估計(jì)大概會(huì)有80家企業(yè)有PD-（L）1，那時(shí)候不是給大家打針，而是用PD-（L）1給大家洗澡。”

 

　　顯然，綠葉制藥在決定仿制O藥時(shí)已然對(duì)此情景了然于心，并做好了價(jià)格的心理建設(shè)。為何不仿制Keytruda（K藥）？這可能與專利到期時(shí)間有關(guān)。數(shù)據(jù)顯示，Keytruda在美國(guó)和歐盟主要專利到期的時(shí)間是2028年。經(jīng)歷集采后的藥企，一定非常了解兩年的時(shí)間差究竟意味著什么。

 

　　但綠葉的考慮也許不止于此。在該消息披露后，雪球上綠葉制藥的投資者們對(duì)此分析集中在三方面：有聯(lián)合治療的想法，也有想要實(shí)現(xiàn)規(guī)模經(jīng)濟(jì)，也或許想借生物類似藥過(guò)渡到更創(chuàng)新的階段。在綠葉制藥給E藥經(jīng)理人的回復(fù)中，該公司表示O藥適應(yīng)證廣泛，鑒于國(guó)內(nèi)龐大的患病人群，預(yù)計(jì)O藥生物類似藥將擁有良好的市場(chǎng)前景。

 

　　此外，除LY01015，博安生物另有多個(gè)在研生物類似藥正在密集推進(jìn)中，譬如貝伐珠單抗在去年4月申報(bào)上市，地舒單抗在2021年1月完成中國(guó)III期臨床受試者末次給藥，并在歐洲和美國(guó)同步進(jìn)行I期臨床，另外地諾單抗（去年11月在國(guó)內(nèi)上市）和阿柏西普也在中國(guó)進(jìn)入III期臨床。

 

　　“實(shí)際上做PD-1生物類似藥可能不止綠葉制藥”，這位業(yè)內(nèi)人士未透露具體企業(yè)。國(guó)內(nèi)包括齊魯制藥、海正藥業(yè)、三生國(guó)健、復(fù)宏漢霖、信達(dá)生物、甘李藥業(yè)等多家企業(yè)均在生物類似藥方向活躍。

 

　　而國(guó)際上做O藥、K藥生物類似藥的企業(yè)早已遍地開(kāi)花。早在2019年4月，一家專門(mén)從事生物類似藥開(kāi)發(fā)的瑞典公司Xbrane就宣布要加快其O藥生物類似藥的開(kāi)發(fā)，目前狀態(tài)處于臨床前階段。而在2020年9月1日，又有一家總部位于澳大利亞的生物仿制藥公司NeuClone宣布，其正在積極研發(fā)的兩款生物仿制藥（K藥和O藥）已經(jīng)處于臨床前開(kāi)發(fā)的后期階段。

 

　　此外，產(chǎn)業(yè)鏈上游第三方巨頭公司的加入，從側(cè)面渲染著PD-1生物類似藥從四面八方裹挾而來(lái)的景象。據(jù)E藥經(jīng)理人了解到，sartorius（賽多利斯）已經(jīng)開(kāi)始為藥企提供O藥生物類似藥的全面分析解決方案，包括結(jié)合分析、生物分析、物理化學(xué)和結(jié)構(gòu)表征等，目的在于加快藥品的開(kāi)發(fā)過(guò)程。這是一家擁有151年歷史的德國(guó)公司，主要為生物制藥企業(yè)以及各類科研機(jī)構(gòu)提供創(chuàng)新的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備及產(chǎn)品，并提供全套的生物制藥設(shè)備和一次性解決方案。

 

　　面對(duì)全面競(jìng)爭(zhēng)的市場(chǎng)，以及席卷而來(lái)的生物類似藥，誰(shuí)會(huì)是下一個(gè)被“嚇退”百奧泰？后來(lái)者們，做PD-1新藥真的不如做PD-1生物類似藥嗎？

 

 

　　回答這一問(wèn)題的核心在于計(jì)算企業(yè)最終獲得的收益。

 

　　一位PD-1投資人告訴E藥經(jīng)理人，曾經(jīng)他投PD-1的時(shí)候是計(jì)算成本的，他認(rèn)為如果一個(gè)企業(yè)能將全行業(yè)的生產(chǎn)成本降低50%，做什么藥都能成功，根本不用想如何推廣。而生物類似藥通常很難擁有議價(jià)的權(quán)利，尤其是PD-1，取勝的關(guān)鍵在于成本足夠低。

 

　　暫且不局限于PD-1這一品種，首先需要回答一個(gè)問(wèn)題，做生物類似藥究竟是不是一門(mén)好生意？

 

　　近年來(lái)，隨著全球銷(xiāo)售額超過(guò)10億美元的多個(gè)“重磅炸彈”級(jí)原研生物藥專利保護(hù)到期，生物類似藥的研發(fā)呈現(xiàn)井噴的態(tài)勢(shì)。目前，我國(guó)研發(fā)品種和參與研發(fā)的企業(yè)數(shù)量為全球最多。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2020年底，全球在研的生物類似藥超過(guò)700個(gè)，而中國(guó)在研的接近300個(gè)。

 

　　行業(yè)的追捧似乎在說(shuō)明這是一個(gè)“好生意”。中國(guó)藥科大學(xué)丁錦希教授團(tuán)隊(duì)曾表示，隨著國(guó)內(nèi)生物類似物研發(fā)上市的不斷加速，未來(lái)3-5年對(duì)于生物類似藥的臨床替代需求將更為凸顯。

 

　　需求是企業(yè)考慮的一面，“經(jīng)濟(jì)性”可能是另一面。

 

　　從政策上來(lái)看，生物類似藥的開(kāi)發(fā)在滿足一些條件時(shí)可以減少一些流程，從而節(jié)省時(shí)間和資金投入。譬如NMPA規(guī)定，若前期藥學(xué)比對(duì)實(shí)驗(yàn)顯示候選類似藥和參照藥無(wú)差異或差異很小，則可僅開(kāi)展藥效動(dòng)力學(xué)和免疫原性的臨床比對(duì)試驗(yàn)。FDA則規(guī)定，當(dāng)全面的藥學(xué)和體外比對(duì)實(shí)驗(yàn)證明候選藥與參照藥足夠相似時(shí)，可以免除重復(fù)給藥的毒性實(shí)驗(yàn)以及Ⅱ期臨床試驗(yàn)。在此基礎(chǔ)上，當(dāng)臨床藥理實(shí)驗(yàn)也證明候選藥與參照藥足夠相似時(shí)，可在不進(jìn)行Ⅲ期臨床比對(duì)試驗(yàn)的情況下確立臨床相似性。而從2004年就發(fā)布了《生物類似藥指南（草案）》的EMA則更為成熟和寬松。

 

　　經(jīng)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)目前上市的生物類似藥從IND到上市申請(qǐng)，一般開(kāi)發(fā)時(shí)間需要5.25年，上市審評(píng)周期平均約為15個(gè)月。即一款生物類似藥從IND到上市約為6.5年，而一款生物原研藥大致需要花費(fèi)8～10年時(shí)間。隨著我國(guó)生物類似藥審評(píng)審批政策越來(lái)越完善，未來(lái)審批時(shí)間必然會(huì)越來(lái)越短。

 

　　而在資金投入上，有數(shù)據(jù)顯示，一款生物類似藥一般需要投入1億～3億美元，而生物原研藥大約需要耗費(fèi)8億～10億美元。這也是考驗(yàn)各家公司實(shí)力的時(shí)候，以復(fù)宏漢霖曲妥珠單抗類似藥為例，該藥物前后投入耗費(fèi)約10億元，相比原研藥來(lái)說(shuō)還是“有利可圖”的。

 

　　至于后續(xù)的市場(chǎng)銷(xiāo)售會(huì)怎樣？海外可以參照與PD-1同屬百億級(jí)別“重磅炸彈”藥物——阿達(dá)木單抗生物類似藥的銷(xiāo)售。2018年11月，距離諾華山德士正式推出阿達(dá)木單抗類似藥（Hyrimoz）價(jià)格不久，該公司再將價(jià)格調(diào)低至原研修美樂(lè)的37%～40%，當(dāng)時(shí)還有安進(jìn)和Biogen兩家有阿達(dá)木單抗類似藥。

 

　　有熟知海外仿制藥銷(xiāo)售模式的投資人告訴E藥經(jīng)理人，海外仿制藥上市是自由替換制，他們基本都認(rèn)同仿制藥一致性，無(wú)論是藥師還是患者，仿制藥出來(lái)時(shí)藥店就自動(dòng)替換了，用不了多久80%的銷(xiāo)量就切換到仿制藥了。雖然生物類似藥的臨床可替代較有爭(zhēng)議，但是有的國(guó)家已經(jīng)開(kāi)展，譬如艾伯維修美樂(lè)專利到期當(dāng)年，丹麥衛(wèi)生保健系統(tǒng)幾乎完全轉(zhuǎn)向了阿達(dá)木單抗生物仿制藥，并由此降低了87%的成本。

 

　　當(dāng)前阿達(dá)木單抗生物類似藥亟待放量，原因是艾伯維將修美樂(lè)在美國(guó)專利期延長(zhǎng)至2023年，而美國(guó)占了四分之三的銷(xiāo)售額（2019年為75%）。至于確切數(shù)據(jù)，根據(jù)美國(guó)商業(yè)資訊引用《2020年全球阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗、依那西普類似藥市場(chǎng)報(bào)告》，預(yù)計(jì)這三款生物類似藥將從2019年的22億美元增長(zhǎng)到2020年的22.7億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為3.24%。該報(bào)告還預(yù)計(jì)前述產(chǎn)品將在2023年達(dá)到75億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為48.94%。

 

　　國(guó)內(nèi)生物類似藥才剛剛開(kāi)始，不過(guò)有企業(yè)已實(shí)現(xiàn)放量增長(zhǎng)。2020年齊魯制藥中國(guó)首款貝伐珠單抗生物類似藥上市第1年銷(xiāo)售18億元，原研藥銷(xiāo)售預(yù)估26億元。“銷(xiāo)售、成本兩頭并重是她取勝的關(guān)鍵，因?yàn)樯镱愃扑幤吹木褪莾r(jià)格。”眾所周知，齊魯制藥一向以“敢降價(jià)，能降價(jià)”在業(yè)內(nèi)著稱，在每次集采中，齊魯制藥差不多都是中標(biāo)品種最多也最低的玩家，當(dāng)很多企業(yè)都在談?wù)擄柺?ldquo;集采之苦”時(shí)，該公司每次都是貼出喜報(bào)。

 

　　原因究竟為何？有位接近齊魯?shù)耐顿Y人告訴E藥經(jīng)理人：“你去參觀下齊魯?shù)墓S就明白了。”齊魯對(duì)于生產(chǎn)成本的控制非常到位，所以從不懼怕集采，這也是多年做仿制藥做出來(lái)的經(jīng)驗(yàn)，無(wú)論是化學(xué)仿制藥還是生物類似藥。

 

　　在PD-1的競(jìng)爭(zhēng)中，資金使用效率以及對(duì)生產(chǎn)成本的把控尤其重要，尤其是正在排隊(duì)的后來(lái)者們。那么，在國(guó)內(nèi)做一款PD-1究竟要多少錢(qián)？恒瑞2019年年報(bào)顯示其PD-1霍奇金淋巴瘤和肝細(xì)胞癌兩項(xiàng)適應(yīng)證到達(dá)獲批生產(chǎn)階段，一項(xiàng)治療非小細(xì)胞肺癌的聯(lián)合用藥和單藥食管鱗癌到申報(bào)生產(chǎn)階段，以及多項(xiàng)正在臨床的適應(yīng)證，累計(jì)投入了7.4億元。當(dāng)然今時(shí)不同往日，有企業(yè)透露現(xiàn)在僅做一個(gè)PD-1的III期臨床需要3億-5億元。

 

　　這樣的差異，一方面與企業(yè)密不可分，另一方面卻折射著PD-1研發(fā)背后不為大眾所知的真相。上述企業(yè)透露，這幾年P(guān)D-1臨床患者招募效率越來(lái)越低，有的根本招不到人。從百奧泰已經(jīng)放棄的未完成的I期臨床中或可發(fā)現(xiàn)端倪，CDE數(shù)據(jù)顯示該項(xiàng)臨床包括在實(shí)體瘤適應(yīng)證上入組患者為15個(gè)人，而目標(biāo)入組為27人；以及在EBV相關(guān)性胃癌上計(jì)劃入組100人（首次公示為2019年1月8日），實(shí)際并未進(jìn)行招募。

 

　　患者招募對(duì)PD-1研發(fā)者們來(lái)說(shuō)，都是亟待解決的問(wèn)題。如果一直招不到患者，造成的試驗(yàn)停滯對(duì)于一些資金實(shí)力不強(qiáng)、研發(fā)管線薄弱的公司無(wú)疑是致命的，甚至說(shuō)終止研發(fā)。百奧泰便是在收益與成本的平衡中主動(dòng)放棄的例子，未來(lái)是否會(huì)有更多的例子，我們可以拭目以待。

 

　　對(duì)于生物類似藥來(lái)說(shuō)，由于試驗(yàn)環(huán)節(jié)的減少，前述問(wèn)題能相對(duì)消減一些。但“購(gòu)買(mǎi)試驗(yàn)過(guò)程用的原研藥也是一筆不小的開(kāi)支，還有自己生產(chǎn)的用于試驗(yàn)的藥，這一部分取決于后續(xù)產(chǎn)品上市后的供應(yīng)。舉個(gè)例子如果用小容量的機(jī)器生產(chǎn)，在獲批上市后也只能用小機(jī)器生產(chǎn)，會(huì)面臨較大的供貨壓力。但用大容量機(jī)器生產(chǎn)1次，用于試驗(yàn)的一批樣品僅有小比例用于試驗(yàn)，大部分需要銷(xiāo)毀。”有熟悉生物類似藥的企業(yè)人士透露。

 

　　“當(dāng)然臨床只是一次性成本，還需要關(guān)注運(yùn)營(yíng)成本，也就是包括原輔料、固定資產(chǎn)折舊的生產(chǎn)成本”前述PD-1投資人指出，“當(dāng)一個(gè)新的生產(chǎn)工藝出現(xiàn)，如果能夠?qū)⑷袠I(yè)的生產(chǎn)成本降50%，做什么藥都能成功，根本不用考慮推廣；但如果只能降30%的成本，那就會(huì)存在不確定性，因?yàn)楦?jìng)爭(zhēng)對(duì)手就可以通過(guò)精細(xì)化的運(yùn)營(yíng)和管理去補(bǔ)上缺口。”所以，不管是原研藥還是生物類似藥，就是看成本，包括劑型也會(huì)影響成本，譬如現(xiàn)在PD-1有水針劑和粉針劑，現(xiàn)在全行業(yè)PD-1成本約為70～100美元/克，在計(jì)算效益的時(shí)候可以參考一下。